王 鋼， 王 濤， 黨 鵬

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)， 蘭州 730000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以全身性關(guān)節(jié)侵蝕為主的慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病率女性多于男性，比例約為3∶1。我國大陸地區(qū)的RA患病率約為0.2%～0.4%[1]。本病主要以小關(guān)節(jié)的對稱性、進(jìn)行性晨僵、疼痛腫脹等癥狀為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者伴有關(guān)節(jié)畸形甚或關(guān)節(jié)活動(dòng)功能喪失，其病理特征主要為軟骨組織破壞、血管翳形成、組織滲液等[2]。本病延誤治療可有較高的致殘性，給患者及家庭帶來巨大的影響和負(fù)擔(dān)。RA發(fā)病機(jī)制尚不明確，其病程纏綿，尚無根治方法。目前西醫(yī)臨床多采用非甾體類抗炎藥(NSAIDS)、慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARDS)、細(xì)胞毒藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等。2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出MTX是治療RA的首選藥物，但長期服用有些患者會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[3]。近年來，中藥在治療RA方面也取得了一些進(jìn)展。本文旨在通過臨床療效及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化，探討補(bǔ)腎祛寒治尪湯加減聯(lián)合MTX治療RA的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕骨病科門診及住院確診為RA、證屬腎虛寒盛證患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例，其中治療組男性12例，女性18例，年齡最大68歲，最小21歲，平均年齡(42.5±9.8)歲，最長病程20年，最短病程0.5年，平均病程(5.8±2.7)年。對照組男性10例，女性20例，年齡最大65歲，最小24歲，平均年齡(45.3±10.4)歲，最長病程為22年，最短為1年，平均病程(6.0±2.5)年。2組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2009年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、證候標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]，患者符合腎虛寒盛證，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)不同程度的腫痛或劇痛；入夜尤甚，關(guān)節(jié)變形；晨起關(guān)節(jié)僵硬，屈伸受限且畏寒喜暖；易疲勞，腰膝酸軟或腰腿疼痛，舌淡苔白，脈沉細(xì)帶弦，尺脈弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述中西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；近3個(gè)月內(nèi)未使用過治療RA的中藥和西藥，或在短期內(nèi)服用過以上藥物并已停用1月以上者；患者自愿參加并簽署書面知情同意書；病情相對穩(wěn)定，關(guān)節(jié)功能在Ⅱ-Ⅲ級；年齡18～70歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)節(jié)功能分級為IV級；未獲得知情同意書；合并有心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)或精神病等疾?。徊贿m合單純使用本研究常規(guī)治療藥物控制病情的患者，或長期服用與治療本病有關(guān)的其他藥物而不能立即停用者；1個(gè)月內(nèi)參加過其他治療RA臨床試驗(yàn)患者；年齡小于18歲或超過70歲者；孕婦或哺乳期女性、過敏體質(zhì)者；依從性差者。

1.5 治療方法

治療組給予補(bǔ)腎祛寒治尪湯治療。補(bǔ)腎祛寒治尪湯組成：續(xù)斷15 g，補(bǔ)骨脂10 g，熟地黃15 g，淫羊藿10 g，制附片6 g，骨碎補(bǔ)10 g，桂枝9 g，赤芍10 g，白芍20 g，知母10 g，獨(dú)活20 g，防風(fēng)10 g，麻黃6 g，蒼術(shù)15 g，威靈仙15 g，伸筋草15 g，川牛膝10 g，干姜10 g，透骨草15 g，土鱉蟲10 g，每日1劑，每劑煎煮2次，早晚餐后30 min分服。由甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部制劑室制備，聯(lián)合MTX(規(guī)格2.5 mg/片，由上海醫(yī)藥有限公司信誼制藥總廠生產(chǎn))每次5 mg，每周2次，2組療程均為24周。對照組單純給予MTX，服用方法同前。

1.6 觀察指標(biāo)及方法

1.6.1 療效指標(biāo) 晨僵時(shí)間(min)；壓痛關(guān)節(jié)指數(shù)；腫脹關(guān)節(jié)指數(shù)；雙手平均握力；健康評估問卷(HAQ)。

1.6.2 中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]分為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛、屈伸不利、晨僵、畏寒喜暖、畏風(fēng)惡寒、腰膝酸軟、神疲乏力、四肢不溫、夜尿頻數(shù)、月經(jīng)量少，各項(xiàng)以0～3分計(jì)。顯效：中醫(yī)證候積分降低75%以上；有效：中醫(yī)證候積分降低30%～75%；無效：中醫(yī)證候積分降低30%以下。治療總有效率=(顯效+有效)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.6.3 觀察2組炎性指標(biāo)(ESR、CRP)及RF水平變化 CRP采用免疫比濁法檢測，ESR采用魏氏法檢測。

1.6.4 安全性觀察 記錄在治療中可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如皮疹、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛等，并記錄采取的對癥處理措施；觀察血常規(guī)、肝功能、腎功能，如有異常給予處理，嚴(yán)重者中止本次試驗(yàn)。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)2002年標(biāo)準(zhǔn)[6]。主要觀察關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹數(shù)、患者疼痛VAS評分、醫(yī)生對疾病VAS評分、患者對疾病整體VAS評估、健康評估問卷(HAQ)和ESR及CRP 7項(xiàng)。分為ACR20、50和70，ACR20即為患者關(guān)節(jié)壓痛及腫脹數(shù)有20%以上改善且其余上述5項(xiàng)中至少3項(xiàng)觀察項(xiàng)目有20%以上的改善。同樣采取相同計(jì)算方法劃分ACR50和ACR70。其中把≥ACR70定義為顯效，ACR20≤療效≤ACR50定義為有效，

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者觀察項(xiàng)目比較

2組患者治療后晨僵時(shí)間(min)；壓痛關(guān)節(jié)指數(shù)；腫脹關(guān)節(jié)指數(shù)；雙手平均握力；健康評估問卷(HAQ)，結(jié)果較治療前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后觀察項(xiàng)目比較(分，

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候療效比較

表2示，2組在治療后較治療前均有好轉(zhuǎn)(P<0.05)，治療組顯效12例(40%)，有效14例(47%)，無效4例(13%)，總有效率86%顯著高于對照組，2組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.3 2組治療前后炎性指標(biāo)(ESR、CRP)及RF水平變化比較

表3示，治療組及對照組治療后炎性指標(biāo)及RF水平均較治療前有較顯著改善(P<0.05)，治療組治療后CRP、ESR及RF水平變化與對照組比較下降更為明顯，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者治療前后CRP、ESR、RF比較

2.4 2組ACR評分比較

表4示，2組均有較好的療效，其中治療組ACR20、ACR50和ACR70標(biāo)準(zhǔn)分別達(dá)到4例、15例和9例。與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者ACR療效比較[例(%)]

2.5 2組安全性比較

療程結(jié)束后，治療組出現(xiàn)胃腸道不適癥狀3例，發(fā)生率10%；對照組不良反應(yīng)出現(xiàn)6例，其中胃腸道不適癥狀4例癥狀較輕，未做特殊處理，自行緩解；肝功能異常1例，白細(xì)胞輕度降低1例，給予保肝及升白細(xì)胞藥物治療后恢復(fù)正常水平，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示2組比較治療組安全性較高。2組患者治療后心電圖、尿、便常規(guī)及腎功能無明顯異常。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病原因尚不明確，目前臨床以控制疾病進(jìn)展、延緩骨破壞、保護(hù)關(guān)節(jié)功能為目標(biāo)。甲氨蝶呤作為公認(rèn)的治療類風(fēng)濕的首選藥物，其主要通過抑制四氫葉酸活化的甲酰基轉(zhuǎn)移酶和葉酸還原酶活性，從而使有活性的四氫葉酸合成減少[7]，具有抗炎和免疫抑制的作用。

RA屬于中醫(yī)“痹證”范疇，其發(fā)病總屬正虛為本，風(fēng)寒濕邪痹阻經(jīng)脈、關(guān)節(jié)為標(biāo)。近年來，中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕因其副作用小、成本低等優(yōu)勢正逐步應(yīng)用于臨床。但因中藥起效慢，常需和高效低毒的西藥聯(lián)合使用以達(dá)到減毒增效的臨床效果。國醫(yī)大師焦樹德根據(jù)多年豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，以桂枝芍藥知母湯合虎骨散加減而成補(bǔ)腎祛寒治尪湯，治療RA腎虛寒盛證取得了不錯(cuò)的療效。方中補(bǔ)骨脂、續(xù)斷以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；熟地黃益精填髓、補(bǔ)益肝腎、濡養(yǎng)筋脈；制附片溫腎祛寒共為君藥；淫羊藿、骨碎補(bǔ)溫腎助陽、強(qiáng)筋壯骨、搜骨祛風(fēng)；桂枝、羌活、獨(dú)活、威靈仙祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛；白芍養(yǎng)血榮筋、緩急止痛共為臣藥；聯(lián)合防風(fēng)、蒼術(shù)、麻黃祛風(fēng)散寒除濕；赤芍、知母共奏清熱、滋腎、化瘀之效；伸筋草舒筋通絡(luò)、祛風(fēng)散寒；土鱉蟲破血逐瘀、壯骨止痛共為佐藥；配合牛膝補(bǔ)腎強(qiáng)骨，引藥下行為使藥，全方補(bǔ)腎祛寒、祛風(fēng)通絡(luò)止痛、強(qiáng)筋骨，達(dá)到標(biāo)本同治的目的。

綜上所述，補(bǔ)腎祛寒治尪湯聯(lián)合甲氨蝶呤臨床療效優(yōu)于單純使用甲氨蝶呤，能有效改善患者臨床癥狀，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，降低中醫(yī)證候評分，且中西醫(yī)聯(lián)合使用安全性相比單用西藥較高。故補(bǔ)腎祛寒治尪湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA療效明顯，安全性高，是中醫(yī)與西醫(yī)、傳統(tǒng)與現(xiàn)代的有效結(jié)合，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得在臨床治療中推廣并為相關(guān)治療提供參考。