炎癥性腸病與動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性的研究進展*

李瓊羽 郭云萍 連海峰

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科1(256603) 濱州醫(yī)學(xué)院2

炎癥性腸病(IBD)是一組病因尚未闡明的慢性非特異性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、克羅恩病(CD)。IBD至少影響全球680萬人，其炎癥反應(yīng)不僅涉及腸道，而且還會引起全身炎癥反應(yīng)[1]。炎癥在動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的發(fā)展中具有重要作用[2]。本文就IBD與ASCVD相關(guān)性的研究進展作一綜述。

一、流行病學(xué)

一項納入10項隊列研究的meta分析結(jié)果表明，IBD與ASCVD之間存在獨立關(guān)聯(lián)(RR=1.24, 95% CI: 1.14～1.36)[3]。與健康人群相比，IBD患者的ASCVD發(fā)病率升高[4]。CD患者ASCVD的發(fā)病率高于UC患者，特別是疾病活動期[5]。

二、危險因素

性別、年齡、吸煙、飲食、血脂、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等因素與IBD和ASCVD均有關(guān)。但與沒有ASCVD的IBD患者相比，伴有ASCVD的IBD患者高血壓、2型糖尿病等的發(fā)生率較小[6]。此外，IBD與較高的心血管危險因素患病率有關(guān)[7]。

1. 性別：女性IBD患者患心肌梗死的風(fēng)險高于男性患者，尤其是女性UC患者[8]。因此，臨床上應(yīng)更注重IBD年輕女性患者心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的防治。

2. 年齡：40歲以下IBD患者與早期發(fā)生ASCVD的相關(guān)性較高，且隨年齡增加而有所下降[9]。因此，對年輕IBD患者，增強對ASCVD風(fēng)險的認識將有助于優(yōu)化一級預(yù)防工作。

3. 吸煙：吸煙UC患者的ASCVD風(fēng)險明顯增加。香煙及其煙霧對早期ASCVD的影響主要為對內(nèi)皮細胞的損傷，并可誘導(dǎo)組織重塑、血栓形成以及全身炎癥因子的激活，均可導(dǎo)致ASCVD血管壁的改變[10]。吸煙對CD患者有害，但戒煙的UC患者更有可能引起疾病活動性增加進而導(dǎo)致住院[11]。有研究將尼古丁替代療法作為UC患者的輔助療法[12]?？傮w來說，對CD伴有ASCVD者，應(yīng)大力提倡戒煙；而對UC患者，需積極評估兩種疾病的患病程度再提出適當(dāng)?shù)闹委熃ㄗh，但應(yīng)以引導(dǎo)患者積極主動戒煙為主。

4. 飲食：IBD患者的飲食似乎存在爭議，但富含膳食纖維以及少量碳水化合物和脂肪的飲食可能有助于緩解IBD、降低ASCVD風(fēng)險，并減少炎癥[13]。目前建議ASCVD患者接受低脂飲食。對IBD患者，尤其是并發(fā)ASCVD時，應(yīng)提供合理化膳食建議從而降低疾病復(fù)發(fā)。

5. 血脂水平：IBD患者總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平略低健康人，可能與全身炎癥以及腸道局部炎癥可在疾病活動期降低血脂水平有關(guān)[14]。血脂水平可能是血脂異常的ASCVD患者發(fā)生IBD的潛在預(yù)測標(biāo)志物。

6. BMI：BMI與慢性疾病的活動過程相關(guān)，在BMI正常的ASCVD和UC患者中，心肌梗死風(fēng)險增加，而在BMI升高的UC患者中心肌梗死風(fēng)險更高[9]。

三、發(fā)病機制

1. 腸道免疫系統(tǒng)變化：IBD主要由腸道免疫系統(tǒng)的免疫功能障礙引起。腸道免疫細胞包含T細胞、巨噬細胞、樹突細胞(DCs)等。胃腸道T細胞有助于腸道免疫，同時也是免疫介導(dǎo)的腸道損傷治療的有希望的靶點。白細胞介素-15(IL-15)在ASCVD患者CD8+T細胞的募集和激活中發(fā)揮核心作用，CD8+T細胞的激活能引起內(nèi)皮損傷，進而促進ASCVD發(fā)展[15]。有證據(jù)表明，IBD患者腸道炎癥消退與單核巨噬細胞分化改變之間存在因果聯(lián)系，導(dǎo)致細菌清除受損和細胞因子分泌過多，如IL-12、IL-23和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[16]。其中，烏司奴單抗是靶向IL-12、IL-23的治療性抗體，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于治療CD。值得注意的是，ASCVD患者IL-12、IL-23水平亦較高[17]。巨噬細胞在ASCVD的發(fā)展中起核心作用，有助于維持局部炎癥反應(yīng)、引起斑塊形成進而促進血栓形成[18]。DCs包括常規(guī)DCs(cDCs)和漿細胞樣DCs(pDCs)，在活動期IBD患者中，循環(huán)pDCs遷移至次級淋巴器官和炎癥部位，并分泌炎性細胞因子，如IL-6、IL-8和TNF-α[19]。在IBD和ASCVD中，免疫細胞分泌大量相同或相似的炎性細胞因子，進一步加重疾病。

2. 動脈血管結(jié)構(gòu)變化：IBD和ASCVD相似的動脈血管結(jié)構(gòu)變化表現(xiàn)為動脈僵硬程度和頸動脈內(nèi)膜厚度。脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)是主動脈僵硬程度的指標(biāo)，可作為不良心血管事件的預(yù)測指標(biāo)。發(fā)生ASCVD時，PWV明顯升高[20]。IBD患者PWV升高，且>10 m/s時終末器官損害發(fā)生率明顯升高，白細胞亦升高[21]。平滑肌細胞增生是ASCVD的初始階段，可導(dǎo)致頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加，通常用作早期ASCVD的標(biāo)志[22]。全身炎癥與ASCVD病程進展加速有關(guān)，IBD本身是一種慢性炎癥狀態(tài)，也會引起ASCVD病情進展。由于炎癥細胞因子和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的增加，IBD患者頸動脈內(nèi)膜厚度、管壁硬度增加[2]。臨床監(jiān)測動脈僵硬程度和頸動脈內(nèi)膜厚度的變化可更好地預(yù)測IBD患者ASCVD的病情變化，指導(dǎo)臨床用藥。

3. 血管內(nèi)皮功能變化：IBD患者的血管內(nèi)皮舒張功能較低。炎癥和免疫反應(yīng)可解釋血管內(nèi)皮功能障礙，這也是ASCVD的最早階段。有研究認為活動期IBD患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險可能更高[23]。在沒有傳統(tǒng)心血管危險因素的IBD患者中，內(nèi)皮功能障礙可使ASCVD風(fēng)險增加。發(fā)生內(nèi)皮功能障礙后，動脈血管壁結(jié)構(gòu)也隨之發(fā)生改變[24]。因此，即使沒有心血管疾病的基礎(chǔ)病變，確診IBD后，患者ASCVD的風(fēng)險增加，并可導(dǎo)致內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的改變。

4. 血小板功能變化：血小板是ASCVD血栓形成的關(guān)鍵因素?；罨难“蹇煞置谶^多的趨化因子，啟動或促進血管損傷部位的局部炎癥過程[25]。IBD患者血小板數(shù)量、大小和密度發(fā)生改變，凝血也持續(xù)被激活，使IBD進一步發(fā)展[26]。持續(xù)的脂質(zhì)過氧化和血栓素依賴性血小板活化是IBD的特征之一。然而，脂質(zhì)過氧化作為炎癥與血小板活化之間的聯(lián)系在IBD相關(guān)心血管疾病中的作用值得進一步評估，特別是在疾病活動期。

5. 腸道微生物群變化：IBD患者生物多樣性普遍減少，如厚壁菌門和擬桿菌門減少，產(chǎn)生丁酸鹽的微生物物種減少。IBD患者腸桿菌科(包括大腸埃希菌和梭桿菌)數(shù)量和多樣性相對增加[27]。ASCVD患者腸道微生物組與腸道共生菌豐度降低有關(guān)，如擬桿菌門，但大腸埃希菌和鏈球菌比例升高[28]。腸道微生物群及其代謝物的改變易導(dǎo)致血管病變，其中氧化三甲胺(TMAO)可抑制膽固醇逆向運輸并積聚巨噬細胞，加速ASCVD[29]。有研究表明TMAO可能通過影響自噬基因ATG16L1誘導(dǎo)自噬和激活NLRP3炎性小體參與IBD發(fā)病，提示TMAO可能是治療IBD及其相關(guān)并發(fā)癥的潛在治療靶點[30]。腸道微生物的改變參與了IBD和ASCVD相關(guān)的炎癥反應(yīng)，針對腸道微生物在兩種疾病中的變化應(yīng)進行更深入研究。

6. 急性反應(yīng)蛋白變化：IBD慢性炎癥以CRP、同型半胱氨酸、糞鈣衛(wèi)蛋白和紅細胞沉降率升高為特征。而CRP、IL-6、同型半胱氨酸長期升高已被廣泛認為是ASCVD的表現(xiàn)[31]。CRP是ASCVD和血管炎癥中升高的典型介質(zhì)，可降低內(nèi)皮細胞凝血酶調(diào)節(jié)蛋白表達，從而強化了廣泛炎癥可能改變內(nèi)皮抗凝特性的觀點[32]?；顒悠贗BD患者CRP升高，與心血管事件風(fēng)險增加相關(guān)，CRP是ASCVD的預(yù)測因子之一[33]。鈣衛(wèi)蛋白在包括IBD在內(nèi)的多種炎癥性疾病中增加，且其濃度與IBD活動的內(nèi)鏡和組織學(xué)形態(tài)相關(guān)。鈣衛(wèi)蛋白水平升高也是心血管事件的預(yù)測因素，獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素[22]。多種指標(biāo)在IBD和ASCVD中產(chǎn)生相同或類似的變化，調(diào)控某些共同的通路，這些指標(biāo)的篩查能進一步指導(dǎo)治療。

7. 基因變化：NOD2在防御細菌入侵中起重要作用。編碼NOD2的CARD15基因的遺傳變異可導(dǎo)致屏障缺陷，引起CD的發(fā)生。而NOD2主要在ASCVD的巨噬細胞中表達，說明NOD2可能調(diào)節(jié)ASCVD的局部免疫反應(yīng)和感染控制。提示NOD2不僅是屏障功能障礙的標(biāo)志，而且是ASCVD中重要的局部先天免疫參與者之一[34]。

四、ASCVD治療藥物對IBD的影響

有研究[35]發(fā)現(xiàn)，接受皮質(zhì)類固醇治療者患ASCVD的風(fēng)險明顯高于從未接受皮質(zhì)類固醇治療者。在一項研究[36]中，抗TNF可降低IBD患者發(fā)生急性動脈事件的風(fēng)險，尤其是男性CD患者。最近有研究認為，在慢性炎癥性疾病中使用免疫抑制劑可能降低ASCVD患病風(fēng)險[37]。

有研究指出，每日低劑量使用抗血小板藥物阿司匹林有助于降低IBD患者的ASCVD患病風(fēng)險[38]?？寡“逅幬锫冗粮窭自贗BD患者中可能具有抗炎作用[31]。服用他汀類藥物可能與降低新發(fā)IBD風(fēng)險有關(guān)。大多數(shù)他汀類藥物對CD和UC的保護作用相似，且與劑量無關(guān)，對老年CD患者的保護作用最明顯[39]。此外，靶向腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的藥物具有抗炎和抗纖維化特性。使用RAS抑制劑的IBD患者病情程度減輕，住院次數(shù)減少，皮質(zhì)類固醇使用率降低[40]。

五、結(jié)語

總而言之，IBD與ASCVD關(guān)系密切，IBD患者的ASCVD患病風(fēng)險明顯增加，尤其是疾病活動期。40歲以下女性IBD患者更易發(fā)生ASCVD，故按年齡進行分層可能具有一定的臨床意義。IBD血脂水平明顯降低，CRP、同型半胱氨酸、鈣衛(wèi)蛋白和紅細胞沉降率升高，對早期積極規(guī)避ASCVD相關(guān)風(fēng)險至關(guān)重要。應(yīng)強調(diào)正確選擇藥物、飲食，以及提倡積極健康的生活方式，有助于降低IBD的活動性和ASCVD發(fā)病風(fēng)險。同時，還應(yīng)引入早期篩查和診斷等預(yù)防措施。總之，隨著對危險因素分析和發(fā)病機制研究的日益加深，對IBD并發(fā)ASCVD患者的早期預(yù)防和個性化治療具有指導(dǎo)意義。