徐煒煒，張紅英

(陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是孕婦在妊娠期間發(fā)現(xiàn)的特殊糖尿病，該病是一種常見的妊娠期并發(fā)癥，其主要特征在于胰島素分泌不足與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[1]。隨著人們飲食及生活習慣的改變，GDM的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[2]。GDM可誘發(fā)不良妊娠結(jié)局，包括母親酮癥酸中毒、先兆子癇、早產(chǎn)，新生兒呼吸窘迫綜合征、巨大兒、出生缺陷等并發(fā)癥，甚至導致圍產(chǎn)兒死亡[3]。有研究指出，嚴格控制GDM患者血糖水平能夠有效改善分娩結(jié)局[4]。臨床上通常采用胰島素控制GDM患者血糖水平，改善IR癥狀。隨著臨床上對GDM患者血糖控制要求的提高，胰島素治療方案也發(fā)生了一定的轉(zhuǎn)變[5]。中、長效胰島素配合短效胰島素在GDM患者血糖控制方面均表現(xiàn)出一定成效，但關于兩種治療方案對GDM患者妊娠結(jié)局的影響鮮有報道。本研究旨在探討胰島素不同治療方案對GDM患者血糖控制情況和妊娠結(jié)局的影響，為優(yōu)化臨床治療方案提供一定的理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院2017年2月至2019年2月收治的90例GDM患者作為研究對象，根據(jù)治療方式的差異，將采用地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療的患者納入A組，將采用精蛋白生物合成人工胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療的患者納入B組，每組各45例。A組年齡23～37歲，平均(30.68±4.92)歲；B組年齡22～39歲，平均(30.72±4.89)歲。納入標準：①在陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院定期進行檢查并分娩者；②符合國際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)推薦的診斷標準[6]，確診為GDM；③單胎妊娠；④符合GDM胰島素應用指征；⑤自愿加入本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他嚴重疾病者；②胰島素治療禁忌者；③依從性較差者；④非自然受孕者。本研究經(jīng)過陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會同意批準。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

A組采用短效胰島素門冬胰島素聯(lián)合長效胰島素地特胰島素進行治療。門冬胰島素(國藥準字J20150073，規(guī)格：3mL∶300IU)注射劑量0.3～0.8IU·kg-1·d-1，三餐前進行皮下注射；睡前皮下注射地特胰島素(國藥準字J20140107，規(guī)格：3mL∶300IU)，初始劑量0.1～0.2IU·kg-1·d-1。根據(jù)患者空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)及餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)水平變化情況調(diào)整門冬胰島素與地特胰島素的注射劑量，每2～3d調(diào)整1次，每次2～4IU，直至患者的FPG、2hPG水平達標。B組采用短效胰島素門冬胰島素聯(lián)合中效胰島素精蛋白生物合成人工胰島素進行治療，睡前皮下注射精蛋白生物合成人工胰島素(國藥準字J20050011，規(guī)格：3mL∶300IU)，初始劑量0.1～0.2IU·kg-1·d-1。門冬胰島素使用方法及胰島素劑量調(diào)整方法同A組。

1.3 觀察指標

①血糖指標：檢測兩組患者治療前后糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)、FPG、2hPG的控制情況；②胰島素指標：通過胰島素釋放法檢測兩組患者治療前后空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)水平，并根據(jù)公式HOMR-IR=FPG×FINS/22.5計算HOMR-IR；③血清IRS-1、IRS-2水平檢測：采用激光光密度掃描儀檢測兩組患者治療前后血清IRS-1、IRS-2表達量；④妊娠結(jié)局：記錄兩組患者孕婦剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病及新生兒低血糖、高膽紅素血癥發(fā)生率，并進行分析比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖控制情況比較

治療前，兩組患者HbAlc、FPG、2hPG水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，A組HbAlc、2hPG水平均明顯低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(t值分別為2.080、8.146，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血糖控制情況比較Table 1 Comparison of blood glucose control between the two

2.2 兩組患者胰島素指標比較

治療前，兩組患者HOMA-IR、FINS水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，A組的HOMA-IR明顯低于B組(t=17.965)，F(xiàn)INS明顯高于B組(t=34.141)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者胰島素指標比較Table 2 Comparison of insulin indexes between the two

2.3 兩組患者血清IRS-1、IRS-2水平比較

治療前，兩組患者血清IRS-1、IRS-2水平及IRS-1/2比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，A組IRS-2水平明顯低于B組(t=2.140)，IRS-1水平及IRS-1/2均明顯高于B組(t值分別為2.036、2.153)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血清IRS-1、IRS-2水平比較Table 3 Comparison of serum IRS-1 and IRS-2 levels between the two

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局比較

兩組患者剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病及新生兒低血糖、高膽紅素血癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較[n(%)]Table 4 Comparison of pregnancy outcome between the two groups[n(%)]

3 討論

3.1 GDM的發(fā)病機制

GDM可分為兩種情況，一種是孕婦在原有糖尿病基礎上妊娠，稱為“糖尿病合并妊娠”；另一種是妊娠前糖代謝正?；驖撛谔悄土繙p退，妊娠期才確診為糖尿病，稱為“妊娠期糖尿病”[7]。IR是指脂肪細胞、骨骼肌細胞、肝臟細胞等靶細胞對常規(guī)劑量胰島素表現(xiàn)出低于常規(guī)生物學效應的狀態(tài)。IR是GDM的典型特征，IR的發(fā)生與胰島素受體信號傳導異常有密切關聯(lián)，胰島素受體底物(IRS)在該通路中起到重要的調(diào)節(jié)作用。IRS-1是胰島素受體酪氨酸激酶作用的底物，也是胰島素信號傳遞途徑中承上啟下的信號蛋白，在IR中起到關鍵作用。胰島素受體β亞單位可與IRS-1發(fā)生特異性結(jié)合，參與葡萄糖的轉(zhuǎn)運工作[8]。一旦IRS發(fā)生磷酸化或其表達水平降低均會影響葡萄糖的轉(zhuǎn)運過程，從而誘發(fā)IR，機體對葡萄糖的攝取及利用率降低[9]。IRS-2是胰島素信號傳導通路的連接蛋白，正常情況下，IRS-1在胰島素信號轉(zhuǎn)導中占主導地位，但當其受到抑制時，IRS-2則會替代IRS-1成為主要底物，IRS-2水平上調(diào)會導致多種糖尿病樣癥狀。妊娠期IR受到多方面影響，但總體上可以概括為IRS-1水平異常影響胰島素信號傳遞，故考慮GDM的發(fā)生與IRS有一定聯(lián)系。楊敏等[10]指出，GDM患者胰島素信號途徑異常與IRS-1、IRS-2異常表達相關，IRS-1水平異常下調(diào)、IRS-2水平異常升高導致患者外周血液脂肪因子網(wǎng)膜素-1(Omentin-1)表達水平下調(diào)，影響機體糖脂代謝過程，繼而導致患者肥胖并推動GDM疾病進程。

3.2 GDM的治療方案

GDM在我國發(fā)病率為1%～5%，近年來仍在不斷上升[11]。該病會增加妊娠不良事件的發(fā)生，影響母嬰健康，臨床上應給予高度重視?？诜堤撬幨侵委烥DM的首選方案，其有效性與安全性得到了廣泛證實。但我國僅對部分知情同意患者使用降糖藥治療，多數(shù)情況下臨床都采用胰島素幫助患者控制其血糖水平。門冬胰島素是用于GDM臨床治療的短效胰島素，其在注射后15min即可起效，30min即可達到血藥峰值[12]。臨床研究結(jié)果表明，門冬胰島素能夠有效降低GDM患者血糖水平，三餐前皮下注射可以有效避免GDM患者餐后血糖水平過高[13]。但其作用持續(xù)時間較短，維持血糖水平穩(wěn)定對改善GDM患者妊娠結(jié)局具有重大意義，因此臨床上通常采用中、長效胰島素聯(lián)合短效胰島素治療的方式，幫助患者實現(xiàn)長時間血糖水平控制[14]。地特胰島素是與生理性胰島素較為接近的一種長效胰島素，其起效速度較慢，但持續(xù)作用時間較長，可達24h。精蛋白生物合成人胰島素屬于中效胰島素，與短效胰島素聯(lián)用可以彌補其作用持續(xù)較短的缺點，為血糖水平持續(xù)控制提供一定的輔助效果。

3.3 胰島素不同治療方案對GDM的影響

申英姬[15]、李萬波[16]研究表明，采用胰島素治療可以有效控制GDM患者血糖水平，減少母體并發(fā)癥的發(fā)生率，有助于改善分娩結(jié)局。張露方[17]的研究發(fā)現(xiàn)，注射地特胰島素治療相對于采用中效胰島素優(yōu)泌林可以更好地控制GDM患者的血糖水平，且患者在用藥后低血糖發(fā)生率與新生兒不良結(jié)局發(fā)生率更低，表現(xiàn)出較高的安全性與較高的優(yōu)選價值。孟貴琴等[18]研究指出，門冬胰島素聯(lián)合精蛋白生物合成人工胰島素與門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素兩種治療方案在母嬰結(jié)局情況方面比較差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合長效胰島素治療可以明顯減少胰島素注射次數(shù)，有效改善患者2hPG等血糖指標。其原因可能在于地特胰島素屬于長效胰島素，其作用覆蓋時間較廣，對GDM患者血糖的控制效果更佳。本研究表明，采用門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素與門冬胰島素聯(lián)合精蛋白生物合成人工胰島素均能降低GDM患者的HbAlc、FPG、2hPG水平，但門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素的治療方案在HbAlc與2hPG水平控制效果上優(yōu)于門冬胰島素聯(lián)合精蛋白生物合成人工胰島素，提示地特胰島素可以更好地與門冬胰島素的作用相疊加，其原因在于靶蛋白可與地特胰島素發(fā)生可逆性結(jié)合，并釋放游離單體，有利于對GDM患者HbAlc的調(diào)節(jié)，且長效胰島素具有減少血糖變異程度的效果，有助于穩(wěn)定患者的血糖水平。治療后，A組IRS-2水平明顯低于B組(P<0.05)，IRS-1水平及IRS-1/2均明顯高于B組(P<0.05)，提示IRS-1磷酸化異常和位置遷移得到了有效改善，加強了胰島素信號傳遞過程，有效減輕了機體IR狀態(tài)。治療后，兩組患者FINS水平上調(diào)，且A組明顯高于B組(P<0.05)，提示患者胰島素分泌不足的癥狀得到有效改善，且門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素的療效優(yōu)于門冬胰島素聯(lián)合精蛋白生物合成人工胰島素。對兩組患者妊娠結(jié)局比較可知，兩組患者剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病及新生兒低血糖、高膽紅素血癥發(fā)生率的比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這與牛瑞芝等[19]、黃佩賢等[20]研究結(jié)果相似，提示兩種胰島素治療方案改善GDM患者妊娠結(jié)局的效果相近，使用長效胰島素并不能增加GDM患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。

綜上所述，門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素可以有效控制GDM患者的血糖水平，上調(diào)血清IRS-1水平，并下調(diào)IRS-2水平，有效地改善了機體IR狀態(tài)。其對患者血糖及生化指標改善效果優(yōu)于門冬胰島素聯(lián)合精蛋白生物合成人工胰島素的治療方案，值得進行臨床推廣。