侯云峰 張 靜

河南省焦作煤業(yè)集團(tuán)中央醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 焦作 454000

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(Recurrent oral ulcer，ROU)是常見的口腔黏膜潰瘍性病變，嚴(yán)重時(shí)影響患者的日常生活、工作和學(xué)習(xí)。現(xiàn)代研究[1]表明本病的發(fā)生傾向于遺傳、環(huán)境、微生物與免疫的共同作用。由于本病在口腔科西醫(yī)治療方法局限，療效并不理想。近年來，ROU患者多就診于脾胃肝膽科，運(yùn)用中藥調(diào)理中焦脾胃，從整體辨證治療，往往收效甚好[2]。甘草瀉心湯是《金匱要略》的經(jīng)典名方，臨床常用此方加味治療潰瘍、便溏、痞滿等相關(guān)疾病。目前，臨床報(bào)道了許多關(guān)于甘草瀉心湯治療ROU的文獻(xiàn)，但尚未研究者從循證醫(yī)學(xué)的角度客觀評(píng)價(jià)甘草瀉心湯治療ROU的療效?；诖?，本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)甘草瀉心湯治療ROU的RCTs，冀為臨床診療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“口腔潰瘍、阿弗他潰瘍”“口瘡、口糜”“Stomatitis, Aphthous，Oral Ulcer”“gancao xiexin decoction”為關(guān)鍵詞，檢索CNKI、萬方、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane library、Embase、web of science數(shù)據(jù)庫搜集從建庫開始至2020年9月30日數(shù)據(jù)庫中收錄的甘草瀉心湯辨證加味治療ROU的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trials，RCTs)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外RCT研究；②符合復(fù)發(fā)性口腔潰瘍或口瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組以甘草瀉心湯基本方辨證治療，對(duì)照組采用西醫(yī)局部療法治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除外傷、癌性化療、艾滋病、結(jié)核性疾病以及白塞病導(dǎo)致的潰瘍；②空白對(duì)照的試驗(yàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)錄入 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行檢索，將搜集的文獻(xiàn)的題錄導(dǎo)入醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王V6文獻(xiàn)管理軟件中，進(jìn)行查重除重，通過閱讀題名、摘要完成初步篩選，繼之閱讀全文根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)判斷是否納入，如遇不一致，請(qǐng)第三研究者協(xié)商判斷，最后將符合的文獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)采用Excel2019錄入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)納入的RCTs進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究人員通過Jadad評(píng)分量表規(guī)則[3]。0分文獻(xiàn)不納入分析，1～3視低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 測(cè)量數(shù)據(jù)采用Revman 5.3軟件進(jìn)行分析，采用比值比(odds ratio，OR)表示計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)量，并且計(jì)算其95%可信區(qū)間(credibility interval，CI)；采用均數(shù)差(mean difference，MD)表示計(jì)量資料的效應(yīng)量，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，并用森林圖顯示。RCTs的異質(zhì)性分析以P值和I2為準(zhǔn)，當(dāng)P>0.05且I2<50%時(shí)提示各項(xiàng)RCTs同質(zhì)性較好，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P<0.05且I2>50%時(shí)提示各RCTs存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，同時(shí)分析其研究的異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按照檢索方案共計(jì)檢索出878篇，經(jīng)過閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)共有25篇[4-28]。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

2.2 研究的基本特征質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)最新的Jadad質(zhì)量評(píng)分法，對(duì)隨機(jī)產(chǎn)生方法是否恰當(dāng);隨機(jī)分配方案是否隱藏;是否采用盲法;是否有研究對(duì)象失訪、退出四項(xiàng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。有8項(xiàng)研究[4,6,10-11,19-20,22,26]提及使用隨機(jī)數(shù)字表法或數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組；有1項(xiàng)研究[27]采用了隨機(jī)對(duì)照表法隨機(jī)分組；有16項(xiàng)研究[5,7-9,12-18,21,23-25,28]只提及隨機(jī)而未描述分組方法；25項(xiàng)研究[4-28]均未描述退出與失訪結(jié)果，亦未提及分配隱藏方案及使用盲法；基線比較方面，有23項(xiàng)研究[4-5,7-12,14-28]說明了兩組的基線可比或無顯著差異，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。有2項(xiàng)研究[6,13]未明確說明基線是否可比。9項(xiàng)研究[4,6,10-11,19-20,22,26-27]評(píng)分為2分，16項(xiàng)[5,7-9,12-18,21,23-25,28]研究評(píng)分為1分，均屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 有效率 共納入25項(xiàng)RCTs[4-28]共計(jì)2384例患者比較了兩組有效率的情況。各項(xiàng)研究結(jié)果之間同質(zhì)性較好(P=0.35，I2=8%)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，甘草瀉心湯組有效率優(yōu)于對(duì)照組有效率，對(duì)比后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.90，95%CI[3.84～6.27],P<0.00001)，如圖1所示。

圖1 甘草瀉心湯與常規(guī)治療對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的有效率森林圖

2.3.2 發(fā)表偏倚評(píng)估 漏斗圖顯示，漏斗圖中線左右兩側(cè)分布研究基本對(duì)稱，這表示研究所納入RCTs存在較小的發(fā)表偏倚。如圖2所示。

圖2 甘草瀉心湯與常規(guī)治療對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的有效率漏斗圖

2.3.3 復(fù)發(fā)率 共納入6項(xiàng)RCTs[10,12,16,18,20-21]共計(jì)661例患者比較了兩組復(fù)發(fā)率的情況。各項(xiàng)研究結(jié)果之間同質(zhì)性較好(P=0.85，I2=0%)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，甘草瀉心湯組復(fù)發(fā)率優(yōu)于對(duì)照組復(fù)發(fā)率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.25，95%CI[0.17～0.35],P<0.00001)。如圖3所示。

圖3 甘草瀉心湯與常規(guī)治療對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的復(fù)發(fā)率森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 共納入4項(xiàng)RCTs[10,19,22,24]共計(jì)465例，比較了兩組不良反應(yīng)的情況，在治療和隨訪期間服藥耐受性良好，均未有不良反應(yīng)的發(fā)生的報(bào)道。

3 討論

目前，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病機(jī)制尚未明確，西醫(yī)治療長期效果并不理想。中醫(yī)學(xué)中本病多因食辛辣、生冷、肥膩之品，化生濕濁，損及中陽，聚于脾臟，蘊(yùn)結(jié)濕熱，上承于口而發(fā)病。脾胃虛弱則是內(nèi)在基礎(chǔ)，寒熱錯(cuò)雜是核心證候。甘草瀉心湯中以重用甘草為君藥，補(bǔ)中緩急，使胃得虛補(bǔ)，急利得緩；伍黃芩、黃連，瀉火解毒；伍半夏燥濕化痰；伍干姜溫中祛寒，健運(yùn)中焦，寒熱并消；伍大棗補(bǔ)益中氣，諸藥合用，標(biāo)本兼顧。現(xiàn)代藥理研究[29]證實(shí)，甘草具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化能力，促進(jìn)潰瘍面愈合作用；黃芩、黃連具有抗炎、抗菌、抗血栓及鎮(zhèn)痛作用[30]；干姜有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗?jié)冏饔肹31]；黨參可增強(qiáng)抗?jié)?、增?qiáng)機(jī)體免疫功能[32]。

本研究對(duì)甘草瀉心湯治療ROU進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，甘草瀉心湯加味單用或聯(lián)合西藥治療ROU的有效率、復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組，且用藥安全。然而，本研究也存在納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較低、均為單中心研究、樣本量較小、隨機(jī)方法不明確等系列問題。因此，今后仍需進(jìn)行更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。