肥厚型心肌病病人血清Apelin、Galectin-3表達水平及臨床意義

遲增鑫，梁雁翎，王 寧，魏 勇，王兆東

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種常見的心臟病，患病率為0.2%～0.6%，臨床表現為呼吸困難、心絞痛、暈厥等，會引起心臟中隔、心尖等部位出現不同程度肥大，70%的病人出現左室流出道動態(tài)阻塞，增加心臟猝死的風險[1-2]。Apelin是G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內源性配體，在心血管系統(tǒng)中起重要作用。研究發(fā)現，Apelin-13通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)自噬途徑促進H9c2大鼠心肌肥大[3]。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是與半乳糖苷結合的凝集素，與心肌纖維化和炎癥有關[4]。研究發(fā)現，Galectin-3是心臟病的生物標志物，Galectin-3水平與心臟病的發(fā)生密切相關[5]。肥厚型心肌病常出現心肌細胞肥大、間質纖維化、左心室舒張功能障礙等組織學特征[6]。有研究報道，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)可作為肥厚型心肌病的生物標志物[7]，但Apelin、Galectin-3水平與左心室肥厚程度、纖維化的關系研究報道較少，本研究通過觀察肥厚型心肌病病人血清Apelin、Galectin-3表達水平，探討其與左心室肥厚程度、纖維化的關系，以期為肥厚型心肌病診治提供一定理論基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年9月—2019年10月收治的肥厚型心肌病病人120例。肥厚型心肌病的診斷標準：左心室壁顯著的節(jié)段性肥厚，最高左心室壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)≥15 mm或有明確的肥厚型心肌病家族史，LVPWT≥13 mm。根據肥厚型心肌病病人所測最大LVPWT分為輕度肥厚組(<20 mm，40例)、中度肥厚組(20～29 mm，50例)、重度肥厚組(≥30 mm，30例)[8]。排除標準：①合并高血壓；②合并肝、腎功能不全；③合并瓣膜性心臟?。虎芎喜⒔Y締組織??；⑤合并腫瘤疾病；⑥合并行無水乙醇消融術。另選取同期無心臟疾病的志愿者50名為正常對照組，性別和年齡與肥厚型心肌病病人匹配。收集兩組臨床資料，包括性別、年齡、體質指數(body mass index，BMI)等。本研究獲得我院倫理委員會批準，且受試者均簽訂知情同意書。

1.2 方法 肥厚型心肌病病人于入院次日清晨、無心臟疾病的志愿者于體檢時，在靜息狀態(tài)下抽取肘靜脈血10 mL，分離血清。用全自動生化分析儀檢測血糖、血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐(creatinine，Cr)、血尿酸(uric acid，UA)水平。超聲心動圖測量并計算左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室心肌質量(left ventricular myocardium mass，LVMM)、延遲強化(LGE)評分、磁共振縱向弛豫時間定量(T1 mapping，T1)、LVPWT。根據17節(jié)段分法，對節(jié)段強化程度進行評分，節(jié)段無LGE為0分，LGE強化占節(jié)段的1%～25%為1分，LGE強化占節(jié)段的26%～50%為2分，LGE強化占節(jié)段的51%～75%為3分，LGE強化占節(jié)段的75%以上為4分；LGE積分總分為17個節(jié)段LGE積分總和，積分越高心肌纖維化程度越高。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor α，TNF-α)、Apelin、Galectin-3水平，批內分析變異系數為3.8%，批間分析變異系數為12.5%，檢出限為20 pg/mL。

2 結 果

2.1 4組一般資料比較 4組年齡、性別、BMI、吸煙比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與正常對照組相比，肥厚型心肌病病人收縮壓、舒張壓明顯增高(P<0.05)。詳見表1。

表1 4組一般資料比較

2.2 4組生化指標水平比較 4組空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、UA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 4組生化指標水平比較 (±s)

2.3 4組超聲心動圖檢測指標比較 4組LVEDV、LVESV、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與正常對照組比較，肥厚型心肌病病人LVMM、LGE、LVPWT明顯增高(P<0.05)，T1明顯降低(P<0.05)。詳見表3。

表3 4組超聲心動圖檢測指標比較 (±s)

2.4 4組血清IL-6、TNF-α水平比較 正常對照組、輕度肥厚組、中度肥厚組、重度肥厚組血清IL-6、TNF-α水平依次升高，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 4組血清IL-6、TNF-α水平比較 (±s) 單位：pg/mL

2.5 4組血清Apelin、Galectin-3水平比較 與正常對照組、輕度肥厚組比較，中度肥厚組、重度肥厚組血清Apelin水平降低，Galectin-3水平升高，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 4組血清Apelin、Galectin-3水平比較(±s)

2.6 肥厚型心肌病病人血清Apelin、Galectin-3水平與血壓、LVMM、LVPWT、IL-6、TNF-α的相關性分析 Pearson相關分析顯示，肥厚型心肌病病人血清Apelin水平與收縮壓、舒張壓、LVMM、LVPWT、IL-6、TNF-α、Galectin-3水平呈負相關(P均<0.05)，血清Galectin-3水平與收縮壓、舒張壓、LVMM、LVPWT、IL-6、TNF-α水平呈正相關(P均<0.05)。詳見表6。

表6 肥厚型心肌病病人血清Apelin、Galectin-3水平與血壓、LVMM、LVPWT、IL-6、TNF-α的相關性

3 討 論

肥厚型心肌病是由肌節(jié)基因突變引起的一種遺傳性心肌病，其常見病理特征為不對稱的間隔肥大和心肌細胞紊亂、心肌纖維化等[9]。心肌纖維化不僅導致心臟舒張功能受損，而且是惡性心律不齊和肥厚型心肌病終末期收縮性心力衰竭的主要決定因素，增加了心臟死亡的風險[10]。本研究發(fā)現，與正常對照組相比，輕度肥厚組、中度肥厚組、重度肥厚組收縮壓、舒張壓明顯增高，提示收縮壓、舒張壓異常變化與肥厚型心肌病發(fā)病相關。隨著心臟磁共振成像技術的不斷發(fā)展，無創(chuàng)性診斷心肌纖維化已取得巨大進展[11]。LGE和T1是評估心肌區(qū)域纖維化的重要手段[12-13]。本研究發(fā)現，與正常對照組比較，肥厚型心肌病病人LVMM、LGE、LVPWT明顯增高，T1明顯降低，提示肥厚型心肌病會引起心肌纖維化，造成心肌損傷。研究表明，肥厚型心肌病存在低度的全身性和局部性炎癥，心肌組織中有輕度的慢性炎性細胞浸潤，組織水平炎癥在心肌纖維化和心室重構中發(fā)揮重要作用[14]。蘇紅燕等[15]研究表明，高血壓左心室肥厚病人血清中IL-6水平明顯升高。Fang等[16]研究表明，TNF-α、IL-6在肥厚型心肌病病人體內表達升高，與組織纖維化相關，減輕炎癥可以減輕肥厚型心肌病病人的心肌纖維化。本研究結果顯示，與正常對照組比較，輕度肥厚組、中度肥厚組、重度肥厚組血清IL-6、TNF-α升高，提示肥厚型心肌病發(fā)生發(fā)展過程中，IL-6、TNF-α分泌增加，引發(fā)機體炎癥反應。

Apelin是一種正性肌力和心臟保護肽，可通過激活APJ受體在心血管疾病的病理過程中發(fā)揮有益作用[17]。Zhou等[18]研究發(fā)現，在肥厚型心肌病病人體內Apelin水平明顯降低，且Apelin與LGE呈負相關，與心肌纖維化相關。Galectin-3是與半乳糖苷結合的凝集素，與糖蛋白結合可以調節(jié)其活性。研究表明，Galectin-3是心臟病的生物標志物，與心臟的舒張功能障礙、心房顫動嚴重程度等相關[19]。本研究結果顯示，與正常對照組、輕度肥厚組比較，中度肥厚組、重度肥厚組血清Apelin水平明顯降低，Galectin-3水平明顯升高，提示血清Apelin、Galectin-3參與肥厚型心肌病發(fā)生、發(fā)展過程，并可能與左心室肥厚程度有關。進一步通過Pearson相關分析發(fā)現，肥厚型心肌病病人血清Apelin水平與收縮壓、舒張壓、LVMM、LVPWT、IL-6、TNF-α、Galectin-3水平呈負相關，血清Galectin-3水平與收縮壓、舒張壓、LVMM、LVPWT、IL-6、TNF-α水平呈正相關，提示Apelin、Galectin-3與肥厚型心肌病發(fā)生發(fā)展相關，推測可能通過調節(jié)炎癥反應影響肥厚型心肌病病變程度。

綜上所述，肥厚型心肌病病人血清Apelin呈低表達，Galectin-3呈高表達，二者均與左心室肥厚程度、纖維化有關。檢測Apelin、Galectin-3表達水平可能有助于判斷肥厚型心肌病病人病情發(fā)展，但Apelin、Galectin-3表達與肥厚型心肌病病變的具體作用機制需進一步研究。