齊亞麗, 李 婷， 池 燕

青海省人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，青海 西寧 810000

支氣管哮喘的主要特征為可逆性氣道受限，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和(或)咳嗽等[1]。重癥支氣管哮喘為哮喘的急性發(fā)作，若未及時治療，短時間內(nèi)可出現(xiàn)高碳酸血癥等，且隨著患者后期肺功能損傷，往往并發(fā)急性呼吸衰竭，具有極高病死率[2]。目前，針對哮喘尚無根治藥物，臨床主要以緩解癥狀為主要目標。噻托溴銨干粉吸入劑可直接作用于中央氣道的M膽堿受體，具有較強的氣道擴張作用[4]。多索茶堿可直接作用于支氣管，起到緩解平滑肌痙攣癥狀的作用。但關(guān)于噻托溴銨聯(lián)合多索茶堿治療重癥支氣管哮喘合并呼吸衰竭的研究較少。超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是肝分泌的一種非特異性炎癥標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，其可能參與哮喘的急性發(fā)作過程，其水平與炎癥組織損傷程度密切相關(guān)[3]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是由多種細胞產(chǎn)生的具有廣泛生物活性的細胞因子。有研究顯示，TNF-α與哮喘的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，其濃度能反映疾病進展情況[4]。因此，本研究旨在探討噻托溴銨干粉吸入聯(lián)合多索茶堿對重癥支氣管哮喘合并呼吸衰竭患者動脈血氣、肺功能及炎癥因子的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年5月至2019年5月青海省人民醫(yī)院收治的86例重癥支氣管哮喘合并呼吸衰竭患者為研究對象。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為A組與B組，每組各43例。A組：男性26例，女性17例；年齡(65.6±6.2)歲；病程(15.2±5.3)年。B組：男性22例，女性21例；年齡(66.8±6.9)歲；病程(14.9±4.8)年。兩組患者在性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)符合重癥支氣管哮喘的診斷標準[5]；(2)年齡40～75歲；(3)近兩個月內(nèi)未服用過吸入性糖皮質(zhì)激素或皮質(zhì)內(nèi)固醇類藥物。排除標準：合并心腦血管疾病或糖尿病者；妊娠、哺乳期女性；對本研究所用藥物過敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 A組患者給予噻托溴銨粉吸入劑(德國制藥公司，國藥準字： H20140452)吸入治療，每次18 μg，每日1次，早上吸入。B組患者在A組治療方法的基礎(chǔ)上給予多索茶堿片(黑龍江福和制藥集團股份有限公司，國藥準字：H19991048)口服治療，每次200 mg，每日2次，早晚各1次。兩組患者均規(guī)律治療1個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準 療效判定標準[6]：(1)顯效，肺部聽診無雜音，癥狀消失，呼吸順暢，血氣指標恢復正常；(2)有效，肺部聽診雜音減輕，癥狀有所改善，呼吸和血氣指標趨于正常；(3)無效，癥狀無改善甚至加重。肺功能的測定：治療前、后采用MS LOS型肺功能儀(德國耶格公司)監(jiān)測兩組患者1 s用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC比值，連續(xù)測量3次，取平均值進行計算。血氣指標檢測：治療前、后采用Omin-C型血氣分析儀(瑞士羅氏公司)測定兩組患者血氧飽和度(oxygen saturation of blood，SaO2)、動脈血氧分壓(arterial oxygen pressure，PaO2)及動脈血二氧化碳分壓(artial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2)，連續(xù)測量3次，取平均值進行計算。血清hs-CRP和TNF-α檢測：治療前、后抽取清晨空腹狀態(tài)肘靜脈血4 ml，4℃、3 000 r/min離心15 min，收集上清液2 ml，置于-78℃下備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清TNF-α水平，采用免疫比濁法測定血清hs-CRP水平，試劑盒分別由肥知恩生物科技有限公司和深圳禁美生物技術(shù)有限公司提供，嚴格按照說明書要求進行操作。不良反應(yīng)發(fā)生情況：比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 A組患者的總有效率為72.1%(31/43)，明顯低于B組的90.7%(39/43)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者的肺功能比較 治療前，兩組患者FEV1、FVC及FEV1/FVC水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者FEV1、FVC及FEV1/FVC均顯著升高，且B組患者肺功能指標均顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的肺功能比較

2.3 兩組患者的血氣指標比較 治療前，兩組患者各血氣指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的SaO2、PaO2顯著升高，PaCO2顯著降低，且B組患者各指標顯著優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前、后各血氣指標比較

2.4 兩組患者的血清hs-CRP、TNF-α水平比較 治療前，兩組患者的hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的hs-CRP、TNF-α水平顯著降低，且B組顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者hs-CRP、TNF-α水平比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，A組患者出現(xiàn)惡心2例，嘔吐2例，心率失常1例；B組患者出現(xiàn)惡心2例，嘔吐3例，心率失常3例。A組、B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.6%(5/43)和18.6%(8/43)，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

重癥支氣管哮喘是臨床常見急診重癥疾病，發(fā)病時，患者支氣管平滑肌發(fā)生極度痙攣，給予常規(guī)治療后絕大多數(shù)患者哮喘狀態(tài)無法得到有效控制，進一步發(fā)展誘發(fā)呼吸衰竭，嚴重威脅患者生命安全[7]。有研究顯示，在病理生理學特征方面，重癥哮喘患者有別于輕度哮喘，前者肺活檢顯示肺內(nèi)以嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤為主要特征，因此，重癥支氣管哮喘合并呼吸衰竭臨床主要以抗炎和舒張支氣管治療為主[8]。噻托溴銨為一種新型長效抗膽堿能藥，在舒張支氣管平滑肌時能夠擴大氣道橫截面積，直接減少肺通氣阻力，從而達到優(yōu)化肺通氣功能目的。多索茶堿是一種解痙平喘藥物，具有起效快、作用時間長等特點，且相對于其他茶堿類藥，不良反應(yīng)少[9]。但噻托溴銨聯(lián)合多索茶堿治療重癥支氣管哮喘合并呼吸衰竭的研究較少。

本研究結(jié)果顯示，B組患者治療總有效率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示聯(lián)合用藥治療效果更佳。不同用藥方式均能較好地改善重癥支氣管哮喘合并呼吸衰竭患者肺功能，治療后兩組患者FEV1、FEV1/FVC、FVC均明顯升高，但聯(lián)合用藥對患者肺功能改善程度更明顯。分析認為，噻托溴銨通過選擇性作用于氣道平滑肌細胞M1和M3膽堿受體，減少細胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷合成，進而抑制環(huán)磷腺苷降解，使細胞內(nèi)Ca2+水平降低，發(fā)揮直接舒張支氣管作用[10]。多索茶堿通過抑制外周和中樞磷酸二酯酶，使環(huán)磷腺苷累積，起到抗支氣管痙攣作用[11]。兩者聯(lián)合用藥發(fā)揮協(xié)同治療效果，更好地改善氣道限閉程度，提高療效。PaCO2可用于衡量肺泡通氣情況，SaO2和PaO2可用于評估機體缺氧程度和呼吸功能[12]。本研究結(jié)果顯示，噻托溴銨聯(lián)合多索茶堿治療能夠顯著改善患者動脈血氣狀態(tài)，且效果優(yōu)于噻托溴銨單獨治療。這與二者聯(lián)用協(xié)同抑制支氣管痙攣、降低二氧化碳潴留、改善機體缺氧情況密切相關(guān)。有研究表明，多種炎癥標志物在哮喘合并呼吸衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵性作用，hs-CRP、TNF-α在氣道炎癥反應(yīng)增強、維持等過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)功能[13]。正常人機體hs-CRP水平較低，當出現(xiàn)炎癥、感染等情況時，其水平會急劇上升，是反映機體炎癥的敏感指標[14-16]。李吉梅等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，吸入或注射TNF-α后，氣道阻力延遲性明顯增高，且隨著其水平升高，嗜酸性粒細胞逐漸浸潤支氣管，提示TNF-α可能參與哮喘啟動環(huán)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，噻托溴銨聯(lián)合多索茶堿重癥支氣管哮喘合并呼吸衰竭，能夠顯著降低患者hs-CRP、TNF-α水平，且效果優(yōu)于單獨噻托溴銨治療。何牡丹等[18]的研究表明，噻托溴銨可抑制氣道腺體分泌，抑制肺泡巨噬細胞釋放趨化因子及中性粒細胞，從而抑制氣道炎癥。多索茶堿通過移植平滑肌細胞內(nèi)應(yīng)激物，從而抑制過度炎癥反應(yīng)[19]。在安全性方面，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示聯(lián)合用藥安全性較高，但亦有可能與本研究納入的樣本數(shù)較少有關(guān)。

綜上所述，噻托溴銨干粉吸入聯(lián)合多索茶堿治療重癥支氣管哮喘合并呼吸衰竭的療效顯著，能夠明顯改善患者肺功能和血氣指標，降低血清炎癥因子hs-CRP、TNF-α水平，且安全性較高。