沈文斌 陳俊強(qiáng) 祝淑釵

食管癌為影響我國居民健康的主要疾病之一[1]，由于其前期發(fā)病的隱匿性，多數(shù)患者在臨床就診時(shí)均為中晚期而失去手術(shù)治療的機(jī)會?；诨蛲蛔兊陌邢蛩幬锖突诿庖吖?jié)點(diǎn)抑制劑的免疫治療為晚期食管癌患者帶來新的希望[2-3]，但目前根治性放（化）療仍是我國不能手術(shù)治療食管癌患者的主要治療手段。然而，放療劑量、劑量分割模式、臨床靶區(qū)大小和放、化療聯(lián)合治療模式等仍是接受放射治療的食管患者的主要爭議問題[4-5]。精確放療的重點(diǎn)之一為靶區(qū)的精確勾畫。但是，目前臨床上對于接受根治性放（化）療的食管癌患者究竟應(yīng)該使用選擇性淋巴結(jié)照射（elective nodal irradiation, ENI）還是累及野照射（involved-field irradiation，IFI）仍存在較大爭議，爭議的主要焦點(diǎn)之一在于與IFI 相比，ENI 未降低患者的野內(nèi)復(fù)發(fā)率，卻增加了患者的不良反應(yīng)發(fā)生率[6-7]。為進(jìn)一步明確食管鱗癌患者接受這兩種不同治療模式治療后的失敗模式，尤其是患者經(jīng)根治性放（化）療后達(dá)完全緩解（complete remission，CR）的患者的失敗模式，本文進(jìn)行了該項(xiàng)回顧性研究。

1 材料與方法

1.1 一般臨床資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：治療前電子胃鏡/食管鏡咬檢病理為食管鱗狀細(xì)胞癌；于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院接受根治性放（化）療；依據(jù)我國非手術(shù)治療食管癌的臨床分期草案，患者均為臨床T1-4N1-2M0 期；KPS 評分≥80 分；病理、臨床和隨訪資料完善。

收集2011年1月至2014年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院接受根治性放（化）療的食管鱗癌患者，其中符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者701 例，男女比例為1.8∶1；中位年齡67 歲，≥70 歲患者281 例（40.1%）；病變位于頸段、胸上段、胸中段和胸下段者分別為30 例（4.3%）、206 例（29.4%）、337 例（48.1%）和128 例（18.3%）；中位食管病變造影長度5.5 cm，其中≤5.0 cm者312 例（44.5%）；cT1、T2、T3 和T4 期者分別占2.0%、34.3%、20.4% 和43.2%；cN0、N1 和N2 期患者分別占53.9%、33.5% 和12.6%；中位放療劑量為62 Gy，其中接受≤62 Gy 的患者為416 例（59.3%）；接受化療的患者為232 例（33.1%），其中同步化療132例（56.9%）。全組患者臨床一般資料見表1，圖1。

1.2 方法

1.2.1 放療方式 522 例（74.5%）患者接受IFI 治療，另179 例（25.6%）患者接受ENI，IFI 和ENI 患者的靶區(qū)勾畫方式同既往研究[8]。兩組患者在病變部位、病變長度、cT 分期、cN 分期、處方劑量和化療人數(shù)上的構(gòu)成比率具有顯著性差異（χ2=57.881、9.124、10.373、6.221、22.103、4.685，P=0.000、0.003、0.006、0.045、0.000、0.030），見表1。

表1 不同照射野患者組成情況分析結(jié)果 n（%）

1.2.2 復(fù)發(fā)的判斷標(biāo)準(zhǔn)與定義 野內(nèi)復(fù)發(fā)為原照射野內(nèi)的食管或和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；野外復(fù)發(fā)為原照射野外的食管或和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；如食管復(fù)發(fā)位于原照射野內(nèi)外交界，則依據(jù)病變中心來確定。食管癌復(fù)發(fā)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為電子胃鏡/食管鏡的咬檢病理，淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)既往研究結(jié)果來判斷[9-10]。

1.2.3 觀察指標(biāo)及近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用既往研究方法[11]對放療結(jié)束患者進(jìn)行療效評價(jià)：造影評價(jià)為CR、CT 最大管壁厚度≤1.20 cm 且放療后殘存淋巴結(jié)體積≤1.00 cm3者為CR；造影評價(jià)部分緩解（partial remission，PR）或CT 最大管壁厚度＞1.20 cm 者、造影評價(jià)CR 且cT 最大管壁厚度≤1.20 cm 但放療后殘存淋巴結(jié)體積 ＞1.00 cm3者為PR；造影評價(jià)（no remission，NR）或療末CT 有新發(fā)病灶者為無緩解或病情進(jìn)展。

隨訪期間1、3、5年的總生存率（overall survival，OS）和復(fù)發(fā)率，比較不同照射野患者的OS 和RR 的差異、不同照射野患者達(dá)CR 后的復(fù)發(fā)部位差異等。

1.2.4 隨訪 隨訪方式以電話隨訪、門診復(fù)查為主，并結(jié)合病例資料查閱。自患者放療開始之日算起，隨訪截止日期為2019年12月31日，患者第1年為每3～6月復(fù)查1 次，隨后每6～12 個(gè)月復(fù)查1 次，失訪17 例，隨訪率97.6%，失訪病例以末次隨訪日期按死亡統(tǒng)計(jì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，利用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間構(gòu)成比比較，采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存和復(fù)發(fā)分析，Log-rank 法檢驗(yàn)單因素預(yù)后分析。時(shí)間計(jì)算從放療之日開始，多因素分析采用Logistic 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，并用向前Wald 篩選法評估復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素。對于全組患者多因素分析P＜0.05 的變量在ENI 和IFI 兩組間采用傾向得分匹配（propensity score matching，PSM）法進(jìn)行配對，以平衡可觀察的潛在混雜因素。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 入組患者分布

2 結(jié)果

2.1 全組患者生存情況

患者1、3、5年OS分別為72.2%、32.6%和18.1%，中位OS 為20.4 個(gè)月；1、3、5年復(fù)發(fā)率分別為27.6%、52.2%和59.4%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為11.6 個(gè)月。

2.2 全組患者復(fù)發(fā)情況分析

截止隨訪日，有335 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中IFI 組復(fù)發(fā)247 例（47.3%），ENI 組復(fù)發(fā)88 例（49.2%），兩組患者復(fù)發(fā)率無顯著性差異（χ2=0.182，P=0.670）。

335 例復(fù)發(fā)患者中野內(nèi)復(fù)發(fā)220 例（65.7%）、野外復(fù)發(fā)80 例（23.9%）、兩者均有35 例（10.4%）。IFI與ENI 兩組患者復(fù)發(fā)部位差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.372，P=0.006），見表2。

表2 不同照射野復(fù)發(fā)患者PSM 前后復(fù)發(fā)類型分析結(jié)果 n（%）

2.3 不同治療療效與患者復(fù)發(fā)情況分析

治療后近期療效為CR、PR 和NR 者分別為189例（27.0%）、479 例（68.3%）和33 例（4.7%）。IFI 與ENI 兩組患者近期療效具有顯著性差異（χ2=13.385，P=0.001），見表3。

表3 不同照射野患者近期療效PSM 前后分析結(jié)果 n（%）

達(dá)CR 患者共189 例，其中ENI 組63 例，IFI 組126 例，兩組患者總體復(fù)發(fā)率（31.7%vs. 45.2%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.167，P=0.075）；IFI 與ENI 兩組患者相比復(fù)發(fā)部位差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.457，P=0.178），見表4。

表4 不同照射野下達(dá)CR 患者PSM 前后復(fù)發(fā)類型分析結(jié)果 n（%）

2.4 影響全組701 例患者復(fù)發(fā)的Logistic 分析結(jié)果

將可能影響全組患者復(fù)發(fā)的因素納入Logistic 多因素分析模型，結(jié)果顯示食管癌病變部位、食管鋇餐造影長度和臨床T 分期為影響本組患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的獨(dú)立性因素（P=0.007，0.003，0.001），見表5。

表5 影響全組701 患者復(fù)發(fā)的Logistic 分析結(jié)果

2.5 PSM 結(jié)果

依據(jù)可能影響患者復(fù)發(fā)的因素例如食管病變部位、病變長度、分期、處方劑量及聯(lián)合化療等指標(biāo)，將ENI 和IFI 組患者按照1∶1 進(jìn)行PSM 分析，每組均為172 例患者，PSM 后兩組患者各項(xiàng)臨床、物理指標(biāo)構(gòu)成比均無顯著性差異，見表1。

IFI 組患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)90 例（52.3%），與ENI 組患者（83 例，48.3%）相比，無顯著性差異（χ2=0.570，P=0.450）。IFI 與ENI 兩組患者復(fù)發(fā)部位具有顯著性差異（χ2=10.513，P=0.005），見表2。

IFI 與ENI 兩組患者近期療效差異有顯著性（χ2=7.226，P=0.027），見表3。PSM 后CR 患者為106 例，其中IFI 組患者為45 例，與ENI 組CR 患者相比，IFI 組CR 患者復(fù)發(fā)率（53.3%vs.29.5%）顯著升高（χ2=6.145，P=0.013）；兩組患者復(fù)發(fā)部位亦具有顯著性差異（χ2=7.467，P=0.024），見表4。

2.6 影響PSM 后344 例患者復(fù)發(fā)的Logistic 分析結(jié)果

將可能影響患者復(fù)發(fā)的因素納入Logistic 多因素分析模型，結(jié)果顯示近期療效和食管癌病變部位為影響復(fù)發(fā)的獨(dú)立性因素（P=0.014，0.018），見表6。

表6 影響PSM 后344 例患者復(fù)發(fā)的Logistic 分析結(jié)果

3 討論

根治性放（化）療為非手術(shù)治療食管癌患者的主要治療手段，但食管癌患者的最佳治療模式仍無定論，其中臨床靶區(qū)的范圍為爭論的主要內(nèi)容。無論采用何種照射方式，食管癌局部區(qū)域復(fù)發(fā)或和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為其主要治療失敗模式[12-13]。有研究認(rèn)為經(jīng)治療后達(dá)CR的患者預(yù)后優(yōu)于其他患者，其復(fù)發(fā)模式可能也有所不同[14-15]。本研究先對全組患者的治療結(jié)果和失敗情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示雖然兩組患者在復(fù)發(fā)部位上具有顯著性差異，但總復(fù)發(fā)率無顯著性差異，且IFI 組患者的野內(nèi)復(fù)發(fā)率低于ENI 組，而ENI 組患者的野外復(fù)發(fā)率低于IFI 組；對兩組治療后達(dá)CR 患者分析顯示復(fù)發(fā)部位無顯著性差異。進(jìn)而對入組患者進(jìn)行PSM 分析，結(jié)果同樣顯示對于IFI 組的CR 患者其野內(nèi)復(fù)發(fā)率低于ENI 組患者，而野外復(fù)發(fā)率卻高于后者。本研究的ENI 組患者中放療劑量較高者和聯(lián)合化療者所占比率均高于IFI 組，理論上認(rèn)為放療高劑量和聯(lián)合化療均對患者的生存有益，但本研究結(jié)果顯示，ENI 全組患者的野內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著性高于IFI 全組，而對于ENI 組中取得CR 的患者其復(fù)發(fā)率顯著性低于IFI 組患者，這可能因?yàn)槭彻馨┙邮苄螺o助放、化療患者在取得PCR 后患者才能受益。

對于接受ENI 或IFI 的食管鱗癌患者其治療失敗率的優(yōu)劣，目前結(jié)論不一，有的研究認(rèn)為兩者無顯著性差異，如Li 等[16]對644 例接受不同照射方式的食管鱗癌患者的預(yù)后等進(jìn)行了分析（ENI=157，IFI=487），結(jié)果顯示無論是PSM 前還是PSM 后（ENI=157，IFI=314），兩組患者的食管腫瘤局部和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)等方面均未見顯著性差異。Cheng 等[17]對接受不同照射方式的1 348 例食管鱗癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)Meta 分析，結(jié)果顯示ENI 和IFI 組患者的局部控制率和OS 均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且IFI 與長期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移無關(guān)，同時(shí)認(rèn)為ENI 并未降低照射野外的復(fù)發(fā)率。有的研究則認(rèn)為IFI 的療效優(yōu)于ENI，例如Yamashita 等[18]評估了239例（ENI=120 例，IFI=119 例）食管癌患者的預(yù)后，結(jié)果顯示兩組患者的OS 無顯著性差異（P=0.087），但I(xiàn)FI患者的3年LCR 顯著性高于ENI 組（P=0.039），且該研究顯示IFI 并未增加淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（ENI為27.5%，IFI 為13.4%）。有的研究則認(rèn)為ENI 預(yù)后較IFI 好，例如Jing 等[19]對89 例（ENI=51 例，IFI=38 例）食管癌患者的長期生存進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示相對于IFI，ENI 組患者的10年疾病特異性總體生存率（P=0.019）、10年DFS（P=0.040）和10年局部無復(fù)發(fā)生存率（P=0.018）均顯著提高；其中照射方式、病變長度和臨床分期為影響患者OS 和局部控制率的獨(dú)立性因素，ENI 可以改善無法手術(shù)食管癌患者的疾病特異性總體生存率和局控率。Zhao 等[20]同樣認(rèn)為接受ENI 患者的局部區(qū)域控制率顯著性優(yōu)于IFI（P=0.025）。有報(bào)道認(rèn)為ENI、聯(lián)合化療和靶向藥物治療的治療模式與IFI 聯(lián)合化療相比可能會降低局部區(qū)域失敗率[21]。本研究結(jié)果顯示食管鱗癌患者接受ENI 或IFI 治療的總失敗率無顯著性差異，結(jié)合既往研究，本文認(rèn)為接受根治性放（化）療的食管鱗癌患者治療失敗率的影響因素，主要與失敗部位為照射野內(nèi)有關(guān)，但該結(jié)論需要進(jìn)一步對患者進(jìn)行分層分析和前瞻性的研究結(jié)論加以證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，即便是ENI 與IFI 兩組患者的失敗率無顯著性差異，但兩組患者的失敗部位有顯著性差異，ENI 組的野外復(fù)發(fā)率顯著性低于IFI 組。白文文等[22]一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示與IFI 比較，ENI降低了食管癌患者野外失敗率（OR=3.727，P=0.007），但兩組患者的局部控制率、總生存率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均相似（P＞0.05），但該文未對兩種不同照射野的野內(nèi)復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析。另外，經(jīng)治療后達(dá)CR 的食管癌患者的失敗率較低，且此部分患者的失敗模式可能有別于未達(dá)到CR 的患者，Yamashita 等[14]回顧性分析了126 例接受ENI 治療的食管鱗癌患者，結(jié)果顯示全組87 例患者（69%）達(dá)到了CR，其中40 例患者出現(xiàn)治療失敗，局部失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為20 例，但無1 例出現(xiàn)孤立性淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，其研究同時(shí)顯示胸上段食管癌患者（34%）的局部復(fù)發(fā)率明顯高于胸中段（9%）或胸下段食管癌患者（11%），認(rèn)為ENI 可以有效地預(yù)防接受根治性放化療食管鱗癌患者的區(qū)域性淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。Onozawa 等[15]對102 例接受ENI 聯(lián)合化療的食管鱗癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示60 例患者治療后達(dá)CR，達(dá)CR 后復(fù)發(fā)的患者中僅1 例患者出現(xiàn)單純野內(nèi)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，同樣認(rèn)為ENI 可以有效預(yù)防區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。依據(jù)本研究結(jié)果和既往研究，隨著放射生物學(xué)的研究進(jìn)展和放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，IFI 已被運(yùn)用于食管癌根治性放療和術(shù)前放療中[23-25]，在這些研究中，陽性淋巴結(jié)一般被視為GTV，而相應(yīng)危險(xiǎn)淋巴結(jié)引流區(qū)或是淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移病變并未接受預(yù)防性照射，因此應(yīng)用IFI可能會導(dǎo)致照射野外淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。

局部復(fù)發(fā)或（和）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為接受根治性放、化療非手術(shù)治療食管癌患者的主要治療失敗模式，其中局部復(fù)發(fā)為主要原因，如何延遲、降低甚至消除這種治療后的失敗是臨床研究的熱點(diǎn)問題。影響患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的因素很多，其中病變部位為主要原因之一[14,20]，這同本研究結(jié)果一致。另外，腫瘤局部殘留往往是惡性腫瘤患者治療后復(fù)發(fā)的主要原因之一，也是治療后有無腫瘤殘余的重要指征[26-27]，既往研究顯示治療后達(dá)到CR 與PR 及NR 患者相比，25%～30%CR 患者的5年生存率得到提高[28-29]，本研究結(jié)果顯示患者近期療效為影響患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立性因素，治療后達(dá)CR患者的復(fù)發(fā)率顯著性低于PR 和NR 組患者。

由于本研究為回顧性，因此有一些局限性，包括單中心研究病例選擇的偏倚、潛在的混雜因素和樣本數(shù)量較少等；此外，研究的單一性也可能影響本研究的最終結(jié)論。因此，需要精心設(shè)計(jì)的、更大的多中心前瞻性試驗(yàn)結(jié)果來進(jìn)行驗(yàn)證。

總之，本文研究表明，對于接受根治性放（化）療的食管鱗癌患者無論是ENI 還是IFI，局部區(qū)域復(fù)發(fā)仍然是最常見的失敗模式；近期療效和病變部位為影響患者治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立性因素；ENI 與IFI 這兩種治療模式的總治療失敗率無顯著性差異，但其復(fù)發(fā)部位存在顯著性差異，尤其是治療后達(dá)CR 的患者。