苯并二氫吡喃-4-酮的合成研究進(jìn)展

郭文彬，王建新，桂琳琳，王曉季,3*，王李平*

(1.江西科技師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江西 南昌 330013；2.江西科技師范大學(xué)藥學(xué)院，江西 南昌 330013；3.東莞理工學(xué)院化學(xué)工程與能源技術(shù)學(xué)院，廣東 東莞 523808)

苯并二氫吡喃-4-酮廣泛存在于天然產(chǎn)物分子和藥物分子中[1-3]，該類化合物具有多種生物活性，如抗癌[4]、抗HIV[5]、抗氧化[6]、抗煙草花葉病毒[7]、抗菌[8]等，其優(yōu)良的生物活性吸引了人們的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)合成苯并二氫吡喃-4-酮的方法主要是基于2′-羥基查爾酮的分子內(nèi)氧雜Michael加成反應(yīng)[9-10]、鄰羥基苯乙酮和醛或酮的縮合環(huán)化反應(yīng)[11]等，然而這些方法存在反應(yīng)條件苛刻、底物適用范圍受限等問(wèn)題。相較于傳統(tǒng)的合成方法而言，以鄰烯丙氧基芳醛類底物直接合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物的方法就顯得更加高效，反應(yīng)條件更加溫和，步驟簡(jiǎn)短，底物適用范圍更廣。本文分別從氮雜環(huán)卡賓催化、金屬催化、光催化及無(wú)金屬催化4個(gè)方面進(jìn)行了闡述。

1 氮雜環(huán)卡賓催化

氮雜環(huán)卡賓(NHC)是一類高效的有機(jī)催化劑，在有機(jī)催化領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，其中心碳原子上有一對(duì)孤對(duì)電子，具有結(jié)構(gòu)多樣化、對(duì)空氣與氧化劑穩(wěn)定等特征。1995年，Cigenak[12]以噻唑類氮雜環(huán)卡賓為催化劑，以2-甲?；窖趸┧狨榈孜?，合成了多種1,4-二羰基結(jié)構(gòu)的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖1)。該法開創(chuàng)了Stetter反應(yīng)的先河。1996年，Enders[13]同樣以2-甲?；窖趸┧狨榈孜?，以手性三唑鹽氮雜環(huán)卡賓為催化劑，制備了一系列具有立體構(gòu)型的苯并二氫吡喃-4-酮化合物。該法立體選擇性良好，對(duì)后續(xù)進(jìn)行不對(duì)稱合成苯并二氫吡喃-4-酮的方法具有指導(dǎo)意義。

圖1 氮雜環(huán)卡賓催化合成苯并二氫吡喃-4-酮

2008年，Rovis[14]以三氮唑類氮雜環(huán)卡賓為催化劑，利用乙烯基亞磷氧化物和乙烯基磷酸酯在烯烴β位的強(qiáng)親電性，通過(guò)不對(duì)稱Stetter反應(yīng)合成了不對(duì)稱磷?；谋讲⒍溥拎?4-酮化合物。該法對(duì)簡(jiǎn)單的烯酮和烯酸酯兩種親核受體也有較好的催化作用，收率最高可達(dá)99%，ee值高達(dá)96%。2009年，Glorius[15]以噻唑類氮雜環(huán)卡賓為催化劑，成功合成了苯并二氫吡喃-4-酮化合物。該法官能團(tuán)兼容性較強(qiáng)，適用于多種類型的鄰烯丙氧基芳甲醛類化合物，對(duì)含氮雜原子的鄰烯丙氮基芳甲醛類化合物也有較好的催化活性，最高收率達(dá)96%。然而，該法需要較高的反應(yīng)溫度(120 ℃)，能耗較高。2011年，Stefan[16]以手性三氮唑氮雜環(huán)卡賓為催化劑，高立體選擇性、高收率地合成了一系列苯并二氫吡喃-4-酮化合物，ee值都在99%以上，收率高達(dá)99%。但是該法使用的手性氮雜環(huán)卡賓催化劑較為昂貴。

氮雜環(huán)卡賓作為一類新型的有機(jī)催化劑，能高立體選擇性、高收率地合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物。但是目前仍存在試劑昂貴、制備工藝復(fù)雜等問(wèn)題。

2 過(guò)渡金屬催化

近年來(lái)，金屬催化在苯并二氫吡喃-4-酮化合物的合成中應(yīng)用較為普遍。目前用于該反應(yīng)的催化劑主要是銀鹽，該類催化劑具有較高的催化活性，可以有效促進(jìn)氧雜環(huán)的形成，在有機(jī)反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。

李福偉等[17]以亞磷酸酯與鄰烯丙氧基芳甲醛進(jìn)行自由基串聯(lián)環(huán)化，合成了一系列磷?；讲⒍溥拎?4-酮化合物(圖2a)。他們發(fā)現(xiàn)，在過(guò)硫酸鉀作氧化劑的條件下，六氟銻酸銀的催化效果最佳，最高收率為70%。該法提出了兩種可能性的反應(yīng)機(jī)理：一種是在氧化劑作用下，亞磷酸酯首先形成磷?；杂苫?，然后引發(fā)鄰烯丙氧基芳甲醛形成芳甲酰基自由基，緊接著進(jìn)行自由基分子內(nèi)環(huán)化，之后再與磷?；杂苫M(jìn)行自由基偶聯(lián)，得到磷?；谋讲⒍溥拎?4-酮類化合物；另一種是磷酰基自由基首先與鄰烯丙氧基芳甲醛的末端雙鍵反應(yīng)，緊接著進(jìn)行自由基分子內(nèi)環(huán)化得到烷氧自由基中間體，最后經(jīng)氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖2 過(guò)渡金屬催化合成苯并二氫吡喃-4-酮

2017年，吳磊等[18]研究了硝酸銀和過(guò)二硫酸銨條件下進(jìn)行α-羰基羧酸與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)，合成了一系列苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖2b)。該法反應(yīng)收率適中，最高達(dá)73%。但是該反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性有限，對(duì)于芳環(huán)上有硝基、氰基等缺電子官能團(tuán)，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。2018年，趙玉芬等[19]報(bào)道了1,3-二羰基化合物與鄰烯丙氧基芳甲醛在銀催化劑作用下的反應(yīng)，用于合成1,5/1,3-二羰基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖2c)。該法同時(shí)適用于含有缺電子和供電子基團(tuán)的1,3-二羰基化合物，最高收率達(dá)84%。隨后，他們以銀催化三級(jí)羰基酸和鄰烯丙氧基芳甲醛進(jìn)行脫羧及自由基串聯(lián)環(huán)化合成了苯并二氫吡喃-4-酮(圖2d)[20]。該法官能團(tuán)兼容性較強(qiáng)，多種三級(jí)羧酸以及不同類型的鄰烯丙氧基芳甲醛類化合物都能順利進(jìn)行反應(yīng)，并以中等至較高收率得到一系列的苯并二氫吡喃-4-酮化合物，高效地在C3位引入烷基。該方法對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪族、環(huán)類及橋環(huán)類三級(jí)羧酸均具有較好的催化效果。

2019年，文獻(xiàn)[21-22]報(bào)道了以硝酸銀為催化劑，在過(guò)硫化物為氧化劑的條件下將環(huán)丙醇與鄰烯丙氧基芳甲醛進(jìn)行自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列羰基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖2e)。該法適用于脂肪族、芳香族及含雜原子的環(huán)丙醇，但是2-烯丙基噻吩醛在該反應(yīng)條件下不穩(wěn)定，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。2020年，文獻(xiàn)[23]報(bào)道了芳基亞磺酸鈉鹽在硝酸銀與過(guò)硫酸鉀作用下合成磺酰化苯并二氫吡喃-4-酮化合物的研究成果(圖2f)。該法在考察含有氟、氯、溴、甲基等芳基亞磺酸鈉鹽的反應(yīng)時(shí)，均能以中等至較高收率得到目標(biāo)磺?；讲⒍溥拎?4-酮產(chǎn)物。但是該法沒有考察脂肪族亞磺酸鈉鹽的反應(yīng)活性，應(yīng)用范圍有限。

鄰烯丙氧基芳甲醛在金屬催化劑的作用下能與多類型的自由基前體(如亞磷酸酯、羰基羧酸、二羰基化合物、環(huán)丙醇等)反應(yīng)，構(gòu)建苯并二氫吡喃-4-酮骨架結(jié)構(gòu)，為后續(xù)合成結(jié)構(gòu)更加多樣化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物提供了借鑒。然而，由于金屬催化劑在使用過(guò)程中，不利于環(huán)保，甚至可能會(huì)造成金屬殘留于產(chǎn)物，因此開發(fā)更加經(jīng)濟(jì)環(huán)保的反應(yīng)體系仍有待進(jìn)一步探索。

3 可見光催化

2017年，Hong等[24]在釕光敏劑作用下，將鄰烯丙氧基芳甲醛與叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)進(jìn)行分子內(nèi)自由基環(huán)化和環(huán)氧化反應(yīng)，一步直接合成螺環(huán)氧基苯并吡喃-4-酮(圖3)。該法與文獻(xiàn)[25-26]報(bào)道的兩步操作相比更加快速、便捷。在相同反應(yīng)條件下，以鄰烯丙氧基芳甲醇為底物，加大叔丁基過(guò)氧化氫的用量，也能夠“一鍋法”一步直接合成螺環(huán)氧基苯并吡喃-4-酮化合物。該法底物適用范圍廣，最高收率可達(dá)83%，且反應(yīng)條件溫和，在室溫下即可進(jìn)行，該法為后續(xù)其他光敏催化劑作用下合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物提供了重要的參考依據(jù)。

圖3 光催化合成螺環(huán)氧基苯并吡喃酮化合物

朱剛國(guó)等[27]研究了可見光催化鄰烯丙氧基芳甲醛和α-溴羰基化合物進(jìn)行自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)(圖4a)。該法同樣以三聯(lián)吡啶氯化釕六水合物(Ru(bpy)3Cl2)為催化劑，合成了一系列環(huán)酮化合物，包括茚滿酮、環(huán)戊烯酮、3,4-二氫萘-1(2H)-酮和苯并吡喃-4-酮等，最高收率達(dá)85%。但是該法對(duì)亞甲基溴化合物和2-溴丙二腈等底物沒有催化效果。此外，該法僅僅局限于缺電子的α-溴羰基化合物的反應(yīng)，應(yīng)用范圍有限。

圖4 光催化合成苯并二氫吡喃-4-酮

2019年，Sarkar等[28]探究了鄰烯丙氧基芳甲醛和N-(酰氧基)鄰苯二甲酰亞胺的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)(圖4b)，發(fā)現(xiàn)在N,N-二異丙基乙胺作用下，曙紅Y(Eosin Y)的催化效果優(yōu)于玫瑰紅、熒光素、Ru(bpy)3Cl2等光敏催化劑，收率最高為77%。但是該法對(duì)有位阻的N-(酰氧基)鄰苯二甲酰亞胺催化效果較差。2019年，Hong等[29]再次報(bào)道了可見光誘導(dǎo)吡啶鎓鹽與醛類化合物進(jìn)行選擇性C—H?；牟呗?。在對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行拓展研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，該法對(duì)鄰烯丙氧基芳甲醛與吡啶鎓鹽的C—H?；磻?yīng)同樣有較好的催化效果，合成了多種含吡啶結(jié)構(gòu)的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖4c)，收率在48%～57%。

宣俊等[30]采用可見光催化酰氯與鄰烯丙氧基芳甲醛合成了1,4-二酮苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖4d)。該法反應(yīng)條件溫和，在LED燈和太陽(yáng)光下均有較好的催化效果，能夠適用于多種芳酰氯和雜環(huán)酰氯與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)。但是對(duì)芳環(huán)上有極缺電子的硝基、氰基等基團(tuán)的芳酰氯，則沒有催化活性，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。周能能等[31]在研究乙?；磻?yīng)合成二氟乙?；谋讲⒍溥拎?4-酮化合物時(shí)發(fā)現(xiàn)，三(2-苯基吡啶)合銥(fac-Ir(ppy)3)相比于三(2,2′-聯(lián)吡啶)釕二(六氟磷酸)鹽(Ru(bpy)3(PF6)2)、Eosin Y等光敏催化劑有更好的催化效果(圖4e)。該法對(duì)芳環(huán)上有供電子取代的鄰烯丙氧基芳甲醛底物催化效果較好，但是對(duì)芳環(huán)上有硝基這類缺電子基團(tuán)的鄰烯丙氧基芳甲醛底物同樣沒有催化效果。

2020年，黃宏麗等[32]在fac-Ir(ppy)3條件下鄰烯丙氧基芳甲醛和α-溴羰基化合物進(jìn)行自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列C3-烷基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖4f)。該法底物適用范圍較廣，對(duì)芳環(huán)上有鹵素原子、甲基、叔丁基、甲氧基等基團(tuán)的鄰烯丙氧基芳甲醛底物有較好的催化效果，同時(shí)也適用于芳環(huán)上有硝基這類缺電子鄰烯丙氧基芳甲醛底物，最高收率可達(dá)91%。利用該方法還能合成二氫喹啉-4-酮化合物以及2,3-二氫萘-4(1H)-酮類化合物。

光催化是合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物的有效途徑，反應(yīng)條件較為溫和。然而，傳統(tǒng)的釕、銥等光敏催化劑較為昂貴，有待進(jìn)一步發(fā)展廉價(jià)且高效的光敏催化劑。

4 無(wú)金屬催化

相較于過(guò)渡金屬催化反應(yīng)條件而言，無(wú)金屬催化的反應(yīng)因其經(jīng)濟(jì)性好、無(wú)金屬殘留、綠色環(huán)保等特點(diǎn)而備受青睞。

Lee等[33]探索了叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)促進(jìn)鄰烯丙氧基芳甲醛的分子內(nèi)自由基環(huán)化反應(yīng)(圖5)，發(fā)現(xiàn)叔丁基過(guò)氧化氫的反應(yīng)效果優(yōu)于二叔丁基過(guò)氧化物、過(guò)氧化苯甲酸叔丁酯、過(guò)氧化二苯甲酰、過(guò)氧化二異丙苯氧化劑。該法官能團(tuán)兼容性較強(qiáng)，對(duì)芳環(huán)上有鹵素原子、甲氧基、叔丁基以及雙取代基團(tuán)的鄰烯丙氧基芳甲醛底物均有較好的效果。

圖5 過(guò)氧化物條件下合成苯并二氫吡喃-4-酮

唐林等[34]研究了無(wú)金屬催化條件下三氟甲基亞磺酸鈉鹽與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)，合成了一系列三氟甲基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖6a)。該法能夠合成多種三氟甲基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物，但是收率較低，最高收率為68%，在某種程度上應(yīng)用有限。

圖6 過(guò)硫化物條件下合成苯并二氫吡喃-4-酮

2019年，肖詠梅等[35]報(bào)道了在四丁基溴化銨(TBAB)和過(guò)硫酸鉀的共同作用下，醛類化合物與鄰烯丙氧基芳甲醛合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物的研究成果(圖6b)。該法適用于脂肪族、芳香族的醛與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)，對(duì)芳環(huán)上有甲基、鹵素原子、叔丁基取代的鄰烯丙氧基芳甲醛底物也有較好的反應(yīng)效果，最高收率達(dá)80%。但是當(dāng)甲醛與鄰烯丙氧基苯甲醛反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。王磊等[36]在過(guò)二硫酸銨的作用下，以亞磺酸與鄰烯丙氧基芳甲醛為原料合成磺?；谋讲⒍溥拎?4-酮化合物(圖6c)。脂肪族亞磺酸、芳香族亞磺酸與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)均有較好的效果，最高收率達(dá)91%。但是當(dāng)?shù)孜锸青徬┍技兹⑧徬┍蚧技兹r(shí)，反應(yīng)則無(wú)法進(jìn)行。

5 展 望

苯并二氫吡喃-4-酮廣泛存在于天然產(chǎn)物分子和藥物分子中，且具有優(yōu)良的生物活性。近年來(lái)先后報(bào)道了氮雜環(huán)卡賓催化、金屬催化、光催化及無(wú)金屬催化鄰烯丙氧基苯甲醛合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物的研究成果。這些方法適用范圍廣，官能團(tuán)兼容性強(qiáng)，收率較高，為后續(xù)合成其他苯并二氫吡喃-4-酮化合物提供了參考。但是這些方法存在試劑昂貴、制備工藝復(fù)雜等問(wèn)題，仍需進(jìn)一步探索更加經(jīng)濟(jì)、綠色、環(huán)保的反應(yīng)體系，以滿足未來(lái)苯并二氫吡喃-4-酮化合物的結(jié)構(gòu)修飾和新藥研發(fā)的發(fā)展需求。