梁鈺 綜述 李順昌 審校

成都體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與健康研究學(xué)所，四川 成都 610041

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(NRG1)/ErbB4 是由NRG 配體與ErbB受體組成的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路。NRGl通過誘導(dǎo)ErbB二聚化來激活酪氨酸激酶活性，而其他激酶及其下游信號(hào)分子和途徑的激活是以磷酸化的酪氨酸殘基作為對(duì)接位點(diǎn)，調(diào)節(jié)各種生理活動(dòng)。NRG1-ErbB信號(hào)通路在腦組織中調(diào)節(jié)腦的發(fā)育和神經(jīng)可塑性的形成，是治療精神分裂癥、癲癇、多發(fā)性硬化等腦血管疾病的重要新方向；參與運(yùn)動(dòng)心肌重構(gòu)、心臟發(fā)育、成體心臟以及維持心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能，在治療心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病中發(fā)揮重要作用；促進(jìn)骨骼和肌肉的發(fā)育，調(diào)控骨骼肌系統(tǒng)糖代謝過程；在肺癌、乳腺癌、食管癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲與轉(zhuǎn)移過程中起著不可替代作用，參與腫瘤的生長(zhǎng)、微血管生成和微環(huán)境變化等過程。

1 NRG1-ErBb信號(hào)通路概述

NRG 為神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，是受體(ErbB)的配體，結(jié)構(gòu)上是一種跨膜蛋白和促活因子的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白[1]，有四種不同的基因(NRG1～4)編碼的NRG 蛋白亞基，但全部亞型NRG 蛋白都含有EGF 樣受體結(jié)合區(qū)域。由于選擇性剪切結(jié)果和啟動(dòng)子種類不同，NRG1 有3種不同的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白亞型，其中Ⅰ型和Ⅱ型NRG1單次跨膜蛋白統(tǒng)稱為Ig-NRGs，Ⅲ型NRG1 2次跨膜蛋白統(tǒng)稱為CRD-NRGs。NRG1作為信號(hào)蛋白在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和乳腺腸道中都發(fā)揮著不可代替的作用[2-3]。

ErbB 受體有四個(gè)成員(ErbB1～4)。其中ErbB1 不參與該通路，ErbB2、ErbB3 和ErbB4 受體分別表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、心臟球間質(zhì)細(xì)胞和心室肌細(xì)胞中。ErbB2沒有胞外配體，但在心臟發(fā)育前期和心肌的形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，維持心臟血液供應(yīng)。ErbB1、ErbB3和ErbB4 都具有配體，分別表達(dá)于NRG1、細(xì)胞調(diào)節(jié)素、雙調(diào)蛋白、上皮調(diào)節(jié)蛋白及上皮細(xì)胞有絲分裂蛋白中。NRG1 與ErbB 結(jié)合形成受體同源二聚體或異源二聚體，以此激活NRG1-ErBb 信號(hào)通路在多種組織中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，見圖1。

圖1 NRG1結(jié)合ErbB2/ErbB3/ErbB4激活下游通

2 NRG1-ErBb信號(hào)通路生物學(xué)功能

2.1 NRG1-ErbB 信號(hào)通路在腦發(fā)育中的作用在成人大腦中，NRG1廣泛存在于腦干、基底核等區(qū)域[4]。NRG1-ErbB 信號(hào)通路參與大腦皮質(zhì)信息傳遞，促進(jìn)神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)元髓鞘的形成，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)表達(dá)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及炎癥因子。NRG1-ErbB信號(hào)通路參與神經(jīng)突觸生長(zhǎng)、神經(jīng)元遷移和分化過程，對(duì)胚胎期中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和出生后嬰幼兒腦功能健全非常重要，在腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury)中起關(guān)鍵作用[5]。

2.2 NRG1-ErbB 信號(hào)通路在心臟發(fā)育中的作用NRG1-ErbB 信號(hào)通路在維持心臟發(fā)育功能方面起重要作用，此過程有NRG1、ErbB2 和ErbB4 受體參與，并對(duì)其敲除產(chǎn)生效能[6]。NRG1、ErbB2～4 受體分別表達(dá)于心內(nèi)膜、間充質(zhì)細(xì)胞以及心室肌細(xì)胞等不同區(qū)域[7]。特異性阻斷小鼠胚胎中ErbB2、ErbB4基因表達(dá)后，胚胎會(huì)因心臟肌小梁發(fā)育不全在子宮中死亡，說明ErbB2/ErbB4二聚體在心肌肌小梁發(fā)育過程中十分關(guān)鍵，缺少任一基因都會(huì)造成心臟發(fā)育不全；缺少ErbB3 基因的小鼠心室小梁發(fā)育正常，心內(nèi)膜墊發(fā)育畸形，在胚胎期極易死亡，說明ErbB3主要影響心瓣膜的形成；敲除NRG1后的小鼠不但肌小梁發(fā)育不全，而且心瓣膜也有缺陷，這些結(jié)果表明NRG1 在心臟發(fā)育過程中經(jīng)由ErbB2、Erb3和ErbB4受體發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.3 NRG1-ErbB 信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)心肌重構(gòu)中的作用間歇運(yùn)動(dòng)作為心血管疾病預(yù)防和康復(fù)的重要手段，在心肌梗死疾病中發(fā)揮積極作用。間歇運(yùn)動(dòng)在心梗大鼠NRG1 和ErbB2/4 受體的過程中產(chǎn)生反應(yīng)，激活下游PI3K/Akt 信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)控作用[8]。高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心肌梗死大鼠心肌重構(gòu)，降低心肌纖維化，減輕線粒體功能障礙，提高左室射血分?jǐn)?shù)，改善左室收縮功能障礙[9]。在心梗前期，心肌受損和功能障礙時(shí)，NRG1-ErbB 信號(hào)通路激活，左心室NRG1 mRNA急性增加。當(dāng)心室功能衰退后，NRG1-ErbB信號(hào)通路發(fā)生變化，受體ErbB2、ErbB4 和NRG1 mRNA蛋白的表達(dá)均有下降趨向。間歇運(yùn)動(dòng)促進(jìn)梗死心肌的NRG1、ErbB、PI3K 和Akt 信號(hào)蛋白表達(dá)明顯增加，Bcl-2/Bax 比值明顯增多，Caspase3 活力明顯下降，TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)量明顯降低，這表明間歇運(yùn)動(dòng)激活NRG1/ErbB2/4 及PI3K/Akt 通路，避免心臟心肌細(xì)胞凋亡并保護(hù)心梗心臟[10]。

選擇適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)方式和強(qiáng)度可改善心肌結(jié)構(gòu)，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)心肌重構(gòu)，提高心功能?？棺栌?xùn)練在心梗心臟NRG1 和ErbB2 受體的過程中產(chǎn)生反應(yīng)，激活下游PI3K/Akt 和ERK1/2 信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)控作用[11]。抗阻訓(xùn)練促進(jìn)NRG1 和ErbB2 mRNA 表達(dá)增高，同時(shí)提高PI3K/Akt 和ERK1/2 信號(hào)蛋白的磷酸化水平[12]?？棺栌?xùn)練直接對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)，間接對(duì)心臟和血管產(chǎn)生應(yīng)力刺激，改變心肌形態(tài)及構(gòu)成，加速NRG1 等多種細(xì)胞因子表達(dá)，發(fā)揮自分泌或旁分泌作用，心肌纖維化程度和心肌細(xì)胞丟失率下降，對(duì)氧化應(yīng)激和神經(jīng)內(nèi)分泌起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。長(zhǎng)期抗阻訓(xùn)練加厚左心室壁厚度，促進(jìn)外周血管內(nèi)皮功能，降低個(gè)體心血管壓力負(fù)荷，減少氧自由基的形成，減少氧化應(yīng)激損傷[13]。因此，抗阻訓(xùn)練是心臟康復(fù)過程中不可或缺的部分。

3 NRG1-ErBb信號(hào)通路在各疾病中的作用

3.1 NRG1-ErbB 信號(hào)通路在腦血管疾病中的作用NRG1具有EGF樣結(jié)構(gòu)域基團(tuán)，在神經(jīng)元遷移、髓鞘和突觸構(gòu)成方面發(fā)揮重要作用。不同動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵炎C明NRG1 在阿爾茨海默癥、精神分裂癥、癲癇、多發(fā)性硬化等疾病中起神經(jīng)保護(hù)作用[14]。精神分裂癥是一類起病慢且病因不明的精神病。NRG1作為重要靶點(diǎn)，通過調(diào)控γ-氨基丁酸能神經(jīng)元來控制小鼠海馬神經(jīng)[15]。NRG1在精神分裂癥中的不同表達(dá)對(duì)小鼠海馬體神經(jīng)調(diào)控不同，當(dāng)模仿精神分裂癥的小鼠前腦區(qū)域表達(dá)超出正常時(shí)，小鼠表現(xiàn)出行為失常，谷氨酸能和γ-氨基丁酸能通路功能減退；區(qū)域內(nèi)NRG1表達(dá)正常時(shí)，谷氨酸能和γ-氨基丁酸能通路功能增多，因此，NRG1 在治療精神分裂癥中擔(dān)任重要角色[16]。阿爾茨海默病是一種各功能障礙起病隱匿的異質(zhì)性疾病。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，腦區(qū)NRG1和ErbB4的表達(dá)對(duì)維持劑量有依賴性的作用影響，表達(dá)明顯增多時(shí)抑制由藥物造成的長(zhǎng)時(shí)程也增強(qiáng)[17]。當(dāng)NRG1/ErbB4信號(hào)通路被阻斷時(shí)，NRG1的維護(hù)功能消失[18-19]。癲癇是一種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病[20]。NRG1/ErbB4 信號(hào)通路參與大腦發(fā)育的重要過程，在癲癇疾病中起抑制作用[21]。NRG1 激活ErbB4 受體，前額皮質(zhì)釋放γ-氨基丁酸(GABA)增強(qiáng)，對(duì)神經(jīng)元的興奮性活動(dòng)起抑制作用[22]。NRG1 或ErbB4 任一功能喪失會(huì)影響腦內(nèi)神經(jīng)元和突觸的生長(zhǎng)，改變神經(jīng)傳遞，產(chǎn)生認(rèn)知障礙等各種癲癇癥狀。已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過細(xì)胞特異性突變，發(fā)現(xiàn)NRG1/ErbB4 信號(hào)通路通過GABA 中間神經(jīng)元在激活過程中抑制癲癇產(chǎn)生，減輕癲癇腦內(nèi)興奮狀態(tài)，降低由癲癇導(dǎo)致的神經(jīng)回路變化。缺血性腦血管疾病是導(dǎo)致傷殘的關(guān)鍵因素[23]。大多數(shù)腦缺血疾病為大腦動(dòng)脈堵塞導(dǎo)致的急性缺血性腦血管疾病[24]。NRG1β抑制缺血導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，研究表明NRG1β抑制缺血后IL-lβ的活性表達(dá)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[25]。NRG1β抑制腦缺血導(dǎo)致的皮質(zhì)損傷，在大腦中動(dòng)脈閉塞(middle cerebral artery occlusion)受損前攝入NGR-1β明顯降低大腦皮質(zhì)區(qū)梗死體積以及抑制缺血造成的神經(jīng)元凋亡。

3.2 NRG1-ErbB 信號(hào)通路在心血管疾病中的作用NRG1-ErbB 信號(hào)通路是治療心血管疾病的重要靶點(diǎn)，NRG1是該疾病的重要細(xì)胞保護(hù)因子，參與多種病理生理過程，在心力衰竭、心肌梗死等疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[26]。心力衰竭是由心肌梗死、心肌病、炎癥等原因引起的心肌損傷，長(zhǎng)期影響心肌結(jié)構(gòu)及功能的改變。NRG1-ErbB 信號(hào)通路在心臟發(fā)育和成體結(jié)構(gòu)功能方面起著至關(guān)重要的作用。目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，通過重組NRG1 對(duì)急性心肌損傷和慢性心力衰竭的治療能顯著改善心功能和存活率[27]。將重組NRG1對(duì)動(dòng)物靜脈注射，對(duì)應(yīng)心肌的標(biāo)志物水平降低，實(shí)現(xiàn)生命延長(zhǎng)[28-29]。體內(nèi)失活會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞增殖減少，而增加表達(dá)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞增殖加快，但對(duì)人類慢性心力衰竭的治療作用還需通過更多臨床實(shí)驗(yàn)來深入研究[30]。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞釋放NRG1與ErbB4受體結(jié)合后，梗死(MI)后心臟中單核心肌細(xì)胞增殖，以此可修補(bǔ)損傷心臟。有實(shí)驗(yàn)將人體NRG1通過慢病毒載運(yùn)注射到大鼠的梗死心肌中，幾周后發(fā)現(xiàn)該基因轉(zhuǎn)導(dǎo)促成NRG1 基因和蛋白的表達(dá)，缺血心肌的微血管數(shù)量增加。經(jīng)過qRT-PCR 觀察發(fā)現(xiàn)，NRG1 抑制細(xì)胞凋亡蛋白(bcl-2)和血管內(nèi)皮因子(VEGF-A)的表達(dá)增加，因此，NRG1 促進(jìn)血管生成和維持細(xì)胞數(shù)量來改善心臟功能[31]。動(dòng)脈粥樣硬化是多種因素共同作用引起的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的慢性疾病。炎癥貫穿于疾病的開始、發(fā)展和病變過程，大量的炎癥因子起到關(guān)鍵作用[3]。對(duì)載脂蛋白E 基因敲除小鼠NRG1 靜脈給藥，NRG1通過單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞的A 類清道夫受體和?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1的減少，ATP與盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1 結(jié)合增多，在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中發(fā)揮調(diào)控作用，預(yù)防巨噬泡沫細(xì)胞的形成，延緩主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化疾病的病變進(jìn)程[3]。

3.3 NRG1-ErbB 信號(hào)通路在癌癥中的作用多項(xiàng)研究證明NRG1 在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)[32]，并參與腫瘤的增殖生長(zhǎng)、分化、轉(zhuǎn)移、微血管生成及微環(huán)境改變等過程[33]。NRG1 與受體結(jié)合，形成同源或異源二聚體，被活化的受體激活下游的信號(hào)蛋白在癌癥的形成、進(jìn)展、病變等過程發(fā)揮作用。肺癌是支氣管黏膜上皮出現(xiàn)的對(duì)人體健康危害極大的惡性腫瘤之一。在癌癥發(fā)病病例中，小細(xì)胞肺癌的病例數(shù)保持穩(wěn)定趨勢(shì)，而非小細(xì)胞肺癌的比例總體呈上升趨勢(shì)，且該疾病還在繼續(xù)發(fā)生改變。NRG1 在肺癌中過度表達(dá)，當(dāng)阻斷與NRG1相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，抑制原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的生長(zhǎng)，增強(qiáng)對(duì)化療的反應(yīng)[32]。NRG1 通過激活下游PI3K 信號(hào)通路抑制在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)，在疾病中發(fā)揮重要效應(yīng)。NRG1 可能是肺癌的抑癌基因，當(dāng)NRG1調(diào)高時(shí)，細(xì)胞的侵占和遷移能力降低，而當(dāng)NRG1調(diào)低時(shí)，細(xì)胞的侵占和遷移能力遭受刺激。因此，NRG1 可能在肺癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮保護(hù)作用[34]。乳腺癌是一種常見的威脅人體健康的乳腺上皮細(xì)胞惡性腫瘤。NRG1 作為HER3 配體顯著促進(jìn)HER2 和HER3 的相互作用[35]。外源性NRG1 以自分泌或旁分泌方式促進(jìn)p-HER3表達(dá)增加，HER3抗體的加入顯著下調(diào)HER3 的表達(dá)水平，并誘導(dǎo)細(xì)胞早期凋亡的發(fā)生[36]。研究表明NRG1 對(duì)HER2 陽性乳腺癌細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，MMP-1/MMP-9 表達(dá)增高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲。調(diào)查得出沉默HER3 基因可下調(diào)NRG1表達(dá)水平，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲，NRG1基因沉默也有效抑制HER3活性及細(xì)胞侵襲,表明NRG1刺激HER3促進(jìn)HER2 陽性乳腺癌細(xì)胞的侵襲，因此，非依賴性HER2 的NRG1/HER3 在陽性乳腺癌細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用[37]。食管癌是一種消化道腫瘤，組織學(xué)上以鱗狀細(xì)胞癌多見，發(fā)病率和死亡率分別在所有惡性腫瘤中排名第9 位和第6 位[38]，已成為我國(guó)衛(wèi)生部特色腫瘤。NRG1 是重要的信號(hào)蛋白，所有亞型NRG1 都以無活性前體形式與受體酪氨酸激酶在細(xì)胞膜上結(jié)合，對(duì)EGF樣結(jié)構(gòu)域近C端發(fā)揮關(guān)鍵作用。NRG1迅速被內(nèi)化，運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核中，作為核生長(zhǎng)因子，參與細(xì)胞周期、分化、惡性形成相關(guān)的致癌基因c-myc 的活化并啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過程，發(fā)揮有絲分裂原、誘導(dǎo)分化劑、轉(zhuǎn)化劑的效應(yīng)[39]。NRG1 可能是抑癌基因，在食管癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用，但其機(jī)制及調(diào)控作用還需深入研究。

4 結(jié)語

NRG1通路在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等多種生命過程中起關(guān)鍵作用，與精神分裂癥、阿爾茨海默癥、癲癇、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死以及癌癥等疾病密切相關(guān)，對(duì)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、生長(zhǎng)、增殖及凋亡有不可替代的作用。目前，NRG1-ErbB 信號(hào)通路對(duì)運(yùn)動(dòng)心肌重構(gòu)的作用及調(diào)控機(jī)制研究甚少，以及在神經(jīng)和心血管系統(tǒng)、癌癥等組織中的調(diào)控作用待深入研究。盡管目前面臨著諸多挑戰(zhàn)，但隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，NRG1-ErbB 信號(hào)通路在多種組織中的作用及機(jī)制將給相關(guān)的病癥提供更多的參考可能和治療方法。