瑞德西韋及其合成中間體結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的計算分析

陳蒙儀，孫祥，黃羅儀，王朝杰

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 溫州 325035

瑞德西韋是一種由美國Gilead生物技術(shù)公司所生產(chǎn)的核糖核苷類似物，主要干擾病毒RNA轉(zhuǎn)錄過程，具有廣譜抗病毒活性[1]。早期臨床研究報道了瑞德西韋首次用于治療蘇格蘭女性護(hù)士埃博拉腦膜炎，并且完成了治療埃博拉病毒感染的三期臨床試驗[2]。在前期細(xì)胞和動物實驗中，瑞德西韋均顯示出對嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARSCoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV）有較好的抗病毒活性。小鼠實驗證明瑞德西韋預(yù)防和治療性用藥均可改善肺功能，降低肺病毒載量，減輕肺病理學(xué)損傷[3-4]。這也是在新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019,COVID-19）暴發(fā)后選擇瑞德西韋進(jìn)行臨床試驗的原因之一。HOLSHUE 等[5]首次報道了一位美國COVID-19患者在使用瑞德西韋后臨床癥狀迅速減輕的情況，此后關(guān)于瑞德西韋治療COVID-19的研究大量開展。因此，瑞德西韋及其合成中間體的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)是值得探索的，SIEGEL等[6]報道了該藥的合成工作，涉及兩代合成路線，見圖1。

圖1 瑞德西韋兩代合成路線

從反應(yīng)合成路線可知，瑞德西韋（6a）是由鳥嘌呤類似物和戊糖組成核苷，再通過磷酸修飾得到的。瑞德西韋是治療COVID-19的潛在候選藥物，然而，關(guān)于瑞德西韋的結(jié)構(gòu)性質(zhì)及其合成中間體的反應(yīng)活性位點等方面的理論研究甚少。本研究將通過量子化學(xué)方法和藥代動力學(xué)計算，對瑞德西韋及其合成中間體13種化合物的分子結(jié)構(gòu)、反應(yīng)活性位點、紅外光譜等進(jìn)行分析，并利用ACD/Percept平臺預(yù)測這13種化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)并對其進(jìn)行成藥性評價。

1 計算方法

采用密度泛函理論方法X3LYP，在6-311+G（2d，p）基組水平上對瑞德西韋及其合成中間體的幾何結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，然后進(jìn)行紅外光譜計算，得到無虛頻的能量極小結(jié)構(gòu)，得到波函數(shù)進(jìn)行電子結(jié)構(gòu)分析。有研究報道X3LYP雜化密度泛函方法的頻率一致性較好[7]，KOSTJUKOVA等[8]用密度泛函理論計算研究吖啶橙染料在水溶液中的振動吸收光譜，分析了使用各種泛函和基組的計算，結(jié)果表明X3LYP方法的理論值與實驗值最吻合。密度泛函計算利用Gaussian 16[9]程序?qū)崿F(xiàn)，GaussView 6.0用于結(jié)構(gòu)可視化，通過Multiwfn3.6[10]程序，對分子表面靜電勢、原子電荷、前線分子軌道進(jìn)行分析，預(yù)測活性反應(yīng)位點，并基于概念密度泛函活性指數(shù)（化學(xué)勢、化學(xué)硬度、親電指數(shù)、親核力差值指數(shù)以及親電力差值指數(shù)）重點對化合物5和6a進(jìn)行分析。

2 結(jié)果和討論

2.1 幾何結(jié)構(gòu)分析 所有化合物均在X3LYP水平上用6-311+G（2d，p）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，相應(yīng)的理論計算幾何結(jié)構(gòu)均為穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。據(jù)報道[6]，在瑞德西韋以及其合成中間體中，瑞德西韋（6a）和中間體（12b）均得到了單晶結(jié)構(gòu)，因此將理論計算參數(shù)和晶體數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。6a和12b的優(yōu)化幾何構(gòu)型和原子編號如圖2所示，表1列出了它們的部分結(jié)構(gòu)參數(shù)（鍵長和鍵角）和XRD單晶衍射得到的結(jié)構(gòu)參數(shù)，對實驗數(shù)據(jù)和計算數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，得到6a和12b的鍵長和鍵角計算值與實驗值的線性擬合圖。以化合物6a的鍵長擬合為例，得到計算值與實驗值的函數(shù)關(guān)系為：y=1.00639x-0.00773，其中y是6a的鍵長計算值，x是實驗值，R2=0.981，接近于1，表明實驗值和計算值吻合得很好；此外，化合物6a的鍵角擬合函數(shù)關(guān)系為y=0.99373x+1.02514，R2=0.969；化合物12b的鍵長擬合函數(shù)關(guān)系為y=1.04285x-0.06025，R2=0.994，鍵角擬合函數(shù)關(guān)系為y=1.01187x-0.67776，R2=0.980，都接近于1，體現(xiàn)理論計算值與實驗值吻合得很好，也說明選取的計算方法是可靠的。

表1 瑞德西韋(6a)和中間體(12b)的計算及實驗的部分鍵長（?）和鍵角（°）

圖2 優(yōu)化后的瑞德西韋（6a）和中間體（12b）的分子結(jié)構(gòu)及原子編號

2.2 反應(yīng)活性位點

2.2.1 分子表面靜電勢（electrostatic surface potential，ESP）：ESP是通過識別親核和親電攻擊的潛在位點來表征分子反應(yīng)活性位點的一種方法。ESP常被用于研究分子間的相互作用、反應(yīng)部位以及分子識別，可以解釋分子化學(xué)反應(yīng)活性與分子性質(zhì)（局部電荷、偶極距、電負(fù)性等）之間的關(guān)系，ESP越負(fù)的位置對應(yīng)的原子越容易發(fā)生親電反應(yīng)，越正的位置對應(yīng)的原子越容易發(fā)生親核反應(yīng)[11]。優(yōu)化13種分子結(jié)構(gòu)后分析其表面靜電勢，ESP圖上顏色深淺反映靜電勢的強弱，靜電勢為負(fù)的區(qū)域用藍(lán)色表示，易受到親電試劑的進(jìn)攻；靜電勢為正的區(qū)域用紅色表示，易受到親核試劑的進(jìn)攻。分子表面不同區(qū)域有若干極大值點和極小值點，其中，橙色小球?qū)?yīng)靜電勢極大值點，青色小球?qū)?yīng)靜電勢極小值點，見圖3。我們發(fā)現(xiàn)靜電勢在全局的最大值點大都位于吡咯并三嗪環(huán)上的氨基氫或支鏈胺基氫附近（除化合物1），表明此區(qū)域親核性較高，容易發(fā)生親核反應(yīng)。靜電勢在全局的最小值點大都位于羥基氧或芐氧基的氧原子附近，這是因為O的電負(fù)性比較強，周圍電子云密度較大，具有親電活性，易發(fā)生親電反應(yīng)。因此推斷戊糖環(huán)上的芐氧基或羥基氧易受到親電試劑的攻擊，而鳥嘌呤類似物環(huán)上的氨基氫或支鏈胺基氫易受到親核試劑的攻擊。這與SIEGEL等[6]研究結(jié)果相一致。

圖3 13種化合物在X3LYP/6-311+G（2d，p）水平下的靜電勢等值面圖

2.2.2 原子電荷：原子偶極矩校正的Hirshfeld電荷可表征分子內(nèi)不同原子所帶電荷大小，是探究分子親核或親電特性強弱及確定化學(xué)活性位點的一種有效方法，其中帶負(fù)電荷越多的原子相應(yīng)的親電活性可能也越強[12]。計算得到瑞德西韋及其具相同母核五種中間體的Hirshfeld電荷，對于化合物3，其中羥基氧O5（-0.72 a.u.）帶有最多的負(fù)電荷，戊糖環(huán)氧O4（-0.41 a.u.）次之，表明羥基氧O5具有較好的親電活性，羥基氫H45（0.49 a.u.）和氨基氫H72（0.45 a.u.）、H73（0.47 a.u.）都具有較高正電荷，表明這幾個位置親核活性較高，易發(fā)生親核反應(yīng)。同理對于化合物4，帶負(fù)電荷順序是戊糖環(huán)氧O4（-0.44 a.u.）＞三個芐氧基O5（-0.39 a.u.）、O6（-0.34 a.u.）、O8（-0.34 a.u.），氨基氫H72（0.46 a.u.）、H73（0.47 a.u.）具有較高正電荷；化合物5，負(fù)電荷是三個羥基氧O5（-0.70 a.u.）、O6（-0.74 a.u.）、O8（-0.71 a.u.）多于戊糖環(huán)氧O4（-0.50 a.u.），羥基氫H25（0.45 a.u.）、H26（0.48 a.u.）、H29（0.44 a.u.）和氨基氫H33（0.48 a.u.）、H34（0.49 a.u.）都具有較高正電荷；化合物6a，帶負(fù)電荷順序是羥基氧O35（-0.71 a.u.）、O36（-0.76 a.u.）＞磷氧基O18（-0.69 a.u.）＞羰基氧O25（-0.62 a.u.）＞戊糖環(huán)氧O11（-0.44 a.u.）＞芐氧基O19（-0.38 a.u.），羥基氫H71（0.47 a.u.）、H72（0.47 a.u.），氨基氫H69（0.48 a.u.）、H70（0.48 a.u.）和支鏈胺上氫H51（0.44 a.u.）都具有較高正電荷；化合物10與11有類似的分布情況?？梢钥闯鋈鸬挛黜f及其中間體結(jié)構(gòu)上羥基氧附近是具有最多的負(fù)電荷分布，最易發(fā)生親電反應(yīng)，氨基氫和羥基氫附近親核活性較高，易發(fā)生親核反應(yīng)。這與分子表面靜電勢得到的結(jié)果相一致。有研究表明，N-羥乙酰神經(jīng)氨酸分子的羥基氧原子具有多的負(fù)電荷，有較強的親電活 性[13]；高子飛等[14]的研究結(jié)果表明綠原酸分子中的羥基氫原子所帶正電荷較大；賈壯等[15]用量子化學(xué)方法指導(dǎo)普萘洛爾類似物的合成研究中，通過原子電荷分布和靜電勢圖確定反應(yīng)位點，這些都與本研究的結(jié)論和依據(jù)相似。

2.2.3 前線軌道分析：根據(jù)前線分子軌道理論可知，前線分子軌道在分子反應(yīng)過程中具有重要作 用[16]。前線軌道包括最高占據(jù)軌道（highest occupied molecular orbital,HOMO）和最低未占軌道（lowest unoccupied molecular orbital,LUMO），HOMO電子優(yōu)先提供，而LUMO也先接受電子。HOMO和LUMO之間的能隙是分子化學(xué)穩(wěn)定性的指標(biāo)，也是決定分子電荷流動特性的重要參數(shù)，能隙（Δε（LUMO-HOMO））越小，表示分子中電子越容易發(fā)生躍遷，反應(yīng)活性就越強，能隙越大，電子被激發(fā)的難度也越大，分子的穩(wěn)定性也會較好。嚴(yán)茜茜等[17]研究表明通過HOMO與LUMO的能極差能反應(yīng)化合物活性大小。前線軌道分布圖上的藍(lán)色區(qū)域代表軌道波函數(shù)負(fù)相位，綠色區(qū)域代表軌道波函數(shù)正相位。從前線軌道分布圖可看出，只要含有吡咯并三嗪環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，HOMO和LUMO軌道都集中分布在吡咯并三嗪環(huán)上，說明瑞德西韋及其具相同母核中間體的吡咯并三嗪環(huán)上的原子是主要的親電或親核反應(yīng)位點，即鳥嘌呤類似物結(jié)構(gòu)是瑞德西韋的母核結(jié)構(gòu)，是發(fā)揮抑制作用的活性中心。這與金興輝 等[18]用量子化學(xué)研究1，2，3-三氨基胍二硝基胍鹽中，因大部分HOMO和LUMO分布在二硝基胍陰離子上，說明二硝基胍陰離子是該化合物的反應(yīng)活性位點的依據(jù)相似。所有化合物的HOMO和LUMO軌道能量均為負(fù)值，說明這些化合物的電子結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，且化合物5的Δε（LUMO-HOMO）相對比6a的小，說明化合物5具有較高的活性。

2.3 紅外吸收光譜 紅外光譜是分子中基團(tuán)由于發(fā)生伸縮振動、變形振動等產(chǎn)生的，其可用于定性分析分子結(jié)構(gòu)。13種化合物在800～1 800 cm-1處都有不同強度的吸收，見圖5。在1 100 cm-1附近有CO-C的伸縮振動峰，歸屬于化合物的芐氧基和戊糖環(huán)結(jié)構(gòu)；在1 500 cm-1附近都有強吸收峰，歸屬于吡咯并三嗪環(huán)及苯環(huán)的C=N和C=C的伸縮振動；在1 600 cm-1附近有N-H彎曲振動引起的較強吸收峰，對應(yīng)吡咯并三嗪環(huán)的氨基。其他特征吸收峰如在1 200 cm-1附近的峰，歸屬于6a、8、11、12a、12b的P=O伸縮振動；在1 750 cm-1附近有C=O伸縮振動引起的強吸收峰，對應(yīng)1、6a、7、8、11、12a、12b的酯基C=O結(jié)構(gòu)；化合物4、5、6a、10、11都在2 300 cm-1附近有吸收峰，是由氰基C≡N的伸縮振動引起的；在3 500 cm-1和3 800 cm-1附近的O-H吸收峰，歸屬于化合物3、5、6a、10中羥基的O-H伸縮振動。對比化合物1、3、4、5的譜圖，可以看出三個芐氧基的C-O-C的吸收峰，變成三個羥基O-H的吸收峰；對比化合物5、10、11的譜圖，可以看出從化合物5有3處O-H吸收峰，到化合物10只有1處O-H吸收峰，到化合物11無O-H吸收峰。根據(jù)對計算所得的譜圖信息進(jìn)行分析歸屬，與理論的頻率范圍基本吻合。并且我們也可以看出化合物的羥基氧、芐氧基、羥基氫、胺基氫均是活性反應(yīng)位點，與前面分子靜電勢和原子電荷得到的結(jié)論一致。文獻(xiàn)[6]中沒有提供各合成中間體或產(chǎn)物的紅外光譜數(shù)據(jù)。

圖5 13種化合物在X3LYP/6-311+G（2d，p）水平下的紅外譜圖

2.4 綜合比較中間體（5）和瑞德西韋（6a）的藥理活性作用 YAN等[19]研究表示母體核苷5是瑞德西韋到達(dá)肺部的主要代謝物，由于其合成的簡單性和在獸醫(yī)環(huán)境中的體內(nèi)功效，認(rèn)為5在COVID-19治療中優(yōu)于瑞德西韋（6a）。我們通過密度泛函理論方法，分析中間體（5）和瑞德西韋（6a）的藥理活性與分子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，為后續(xù)藥效關(guān)系的深入研究提供理論基礎(chǔ)。

從表2中可知，化合物5的O4、O5、O6、O8、C11、C13、N14等原子具有較大的負(fù)電荷，說明這些原子易與受體蛋白的正電荷區(qū)域結(jié)合而發(fā)揮作用，對比瑞德西韋（6a）中相應(yīng)結(jié)構(gòu)的原子電荷，發(fā)現(xiàn)化合物5原子上所帶的電荷稍多，更易與受體蛋白的正電荷區(qū)域作用。因此，從電荷分析可以預(yù)測，化合物5與受體蛋白的作用強于瑞德西韋（6a），即化合物5可能具有較強的藥理活性。

表2 化合物5和6a的部分原子電荷

根據(jù)上述圖4 的前線軌道分布圖，化合物5和6a的HOMO和LUMO軌道基本相近，均集中分布在吡咯并三嗪環(huán)上。由它們的能級差可知，化合物5的 Δε（LUMO-HOMO）略小于6a，表明其穩(wěn)定性較弱，活性較6a強。SIEGEL等[6]研究的瑞德西韋的合成方法中說到，經(jīng)過對化合物5及其結(jié)構(gòu)相似的化合物進(jìn)行細(xì)胞實驗，發(fā)現(xiàn)化合物5比其他化合物對病毒活性作用較強，說明化合物5的活性和選擇性在篩選的化合物中都呈現(xiàn)一定優(yōu)勢。

圖4 化合物5和6a在X3LYP/6-311+G（2d，p）水平下的HOMO和LUMO軌道分布圖及能差

概念密度泛函活性指數(shù)（如化學(xué)勢μ、化學(xué)硬度η、親電指數(shù)ω、親核力差值指數(shù)Δεn、親電力差值指數(shù)Δεe等）常被應(yīng)用于化合物活性研究?；瘜W(xué)勢μ越小，化學(xué)硬度η越大，分子越穩(wěn)定，反之分子越不穩(wěn)定，活性越大。親電指數(shù)ω表示分子對親電試劑的結(jié)合程度，而親核力差值指數(shù)Δεn和親電力差值指數(shù)Δεe則表示分子的親核和親電活性大小[20-21]。根據(jù)化合物5 和6a的概念密度泛函活性指數(shù)，化合物6a的化學(xué)勢μ（-4.019 eV）比5 的化學(xué)勢μ（-4.012 eV）低，6a的化學(xué)硬度η（4.624 eV）比5的化學(xué)硬度η（4.621 eV）大，即6a的穩(wěn)定性比5好，則化合物5的活性較大；化合物6a的親電指數(shù)ω（1.746 eV）比5的親電指數(shù)ω（1.742 eV）大，即6a對親電試劑結(jié)合程度比5大；化合物5的親核力差值指數(shù)Δεn（0.040 eV）比6a的親核力差值指數(shù)Δεn（0.040 eV）大，親電力差值指數(shù)Δεe（8.065 eV）比6a的親電力差值指數(shù)Δεe（8.077 eV）小，即化合物5親核的活潑性能較大，親電的活潑性能比6a小。

綜上所述，化合物5的活性比瑞德西韋（6a）強，我們推測化合物5 的治療作用可能優(yōu)于瑞德西韋（6a），需待進(jìn)一步開展更多的體外和動物實驗去驗證。

2.5 藥代動力學(xué)分析 ACD/Percepta是基于QSAR模型精確計算化合物的吸收（absorption,A）、分布（distribution,D）、代謝（metabolism,M）、排泄（excretion,E）、毒性（toxicity,Tox）以及理化（PhysChem）等方面性質(zhì)的新一代預(yù)測化合物藥代動力學(xué)參數(shù)的軟件。ADME/Tox特性在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域中發(fā)揮著重要作用，計算ADME/Tox特性評估的目的是正確預(yù)測候選藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)特性。有研究表明，60%的藥物因不良ADME/Tox性質(zhì)而退出臨床試驗[22]。因此在新藥研發(fā)早期開展候選藥物的成藥性研究有利于縮短藥物的研發(fā)周期，降低研發(fā)成本，同時提高新藥開發(fā)的成功率。在這項研究中，主要關(guān)注的是評價理化性質(zhì)，如氫鍵供體數(shù)（hydrogen bond donor,HBD）、氫鍵受體數(shù)（hydrogen bond acceptor,HBA）、拓?fù)錁O性表面積（topological polar surface area,TPSA）、親脂性（lipophilicity,LogP）、水溶性（water solubility,LogS）、藥代動力學(xué)，如胃腸吸收、BBB通透劑、P-gp底物和藥物相似性。除此之外，還考慮了一些重要的毒性參數(shù)，如急性口服毒性、致癌性、基因毒性[23]。

藥物通過細(xì)胞膜的滲透性直接受到藥物分子量和拓?fù)錁O性表面積（topological polar surface area,TPSA）的影響。分子量較高、TPSA較高的藥物不利于吸收。LogP代表親脂性，是指藥物在有機相和水相中分配系數(shù)的對數(shù)，此性質(zhì)影響藥物的吸收，LogP值較高，藥物越易吸收。LogS與溶解度相關(guān)，可接受的溶解度范圍為不溶＜-10＜難溶＜-8＜微溶＜-6＜可溶＜-2＜易溶＜0。HBD和HBA影響藥物穿過細(xì)胞膜的能力。可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量代表口服生物利用度，應(yīng)該保持在10以下[24-25]。

Lipinski類藥五規(guī)則（rule-of-five,Ro5）是廣泛用于評估化合物類藥性是否良好的經(jīng)驗規(guī)則，類藥性的篩選有利于獲得藥動學(xué)藥效學(xué)性質(zhì)平衡的候選藥物[24]。符合Lipinski規(guī)則的化合物可能有更好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。13種化合物的理化性質(zhì)預(yù)測結(jié)果見表3?；衔?、5、7、8、9、10、12a、12b均符合Lipinski五規(guī)則，類藥性較好。

13 種化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)見表4。其中Caco-2細(xì)胞源于人體結(jié)腸癌細(xì)胞，結(jié)構(gòu)和功能與腸上皮近似，細(xì)胞內(nèi)有藥物代謝酶。Caco-2細(xì)胞模型是一種研究藥物轉(zhuǎn)運機制和預(yù)測藥物腸吸收的體外篩選工具[26]，從藥物吸收的預(yù)測結(jié)果來看，除化合物5，其余吸收性均較好。血漿蛋白結(jié)合率（plasma protein binding,PPB）即當(dāng)藥物進(jìn)入人體后與血漿內(nèi)白蛋白結(jié)合的比例。藥物在血漿中常以結(jié)合型和游離型兩種形式存在，只有游離型藥物才具有藥物活性，所以PPB對藥物的治療效果有著重要影 響[27]。從藥物分布的預(yù)測結(jié)果來看，化合物1、3、4與藥物血漿蛋白結(jié)合能力較強；化合物2、9、12a、12b與藥物血漿蛋白結(jié)合能力中等。藥物代謝又稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化，是機體對外源物質(zhì)的處理方式。肝臟作為人體最重要的代謝器官，主要以細(xì)胞色素P450（CYP450酶）介導(dǎo)參與口服藥物的首過效應(yīng)，其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4參與了90%外源物的代謝活動[28]。表4中結(jié)果表明13種化合物對五種CYP450亞型的抑制作用都較低或沒有抑制作用，因此對體內(nèi)代謝產(chǎn)生的影響較小。糖蛋白（P-gp）是一種外排轉(zhuǎn)運蛋白，細(xì)胞膜中的P-gp使藥物能夠在細(xì)胞內(nèi)移動，對P-gp的抑制可能會干擾藥物的轉(zhuǎn)運[29]。從表中看出，沒有化合物是磷-糖蛋白底物的抑制劑。污染物致突變性檢測（Ames試驗）與癌癥有關(guān)，陽性的Ames試驗表明有可能導(dǎo)致突變，表中數(shù)據(jù)表明，13種化合物的毒性均不明確。

綜合表3和表4的參數(shù)，表明化合物2、9、12a、12b的藥代動力學(xué)評價較佳，然而前面重點討論的化合物5和6a的理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)的參數(shù)都不理想，我們推測瑞德西韋（6a）可能對COVID-19療效甚微或基本無效。SHRESTHA等[30]通過隨機對照試驗得出瑞德西韋10 d療程的不良反應(yīng)多于5 d療程，且無顯著療效；世界衛(wèi)生組織“團(tuán)結(jié)實驗”初步結(jié)果顯示，瑞德西韋對降低重癥患者病死率或者減少住院時間影響很小或沒有影響[31]。雖然早期臨床前數(shù)據(jù)表明瑞德西韋可能對COVID-19具有潛在的活性，但對COVID-19到底有沒有療效還需要等待進(jìn)一步的研究結(jié)果。

表3 瑞德西韋及其中間體13種化合物的理化性質(zhì)

表4 瑞德西韋及其中間體13種化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)

3 結(jié)論

本研究利用密度泛函理論對瑞德西韋及其合成中間體的分子結(jié)構(gòu)、反應(yīng)活性位點、紅外光譜以及概念密度泛函活性指數(shù)進(jìn)行分析，并利用ACD/Percepta分析模型預(yù)測化合物的ADME/Tox。幾何結(jié)構(gòu)分析表明計算方法是可靠的。分子表面靜電勢、原子電荷、前線軌道理論結(jié)果表明，戊糖環(huán)上的芐氧基或羥基氧易受到親電試劑的攻擊，鳥嘌呤類似物環(huán)上的氨基氫或支鏈胺基氫易受到親核試劑的攻擊，且鳥嘌呤類似物結(jié)構(gòu)是瑞德西韋的母核結(jié)構(gòu)，瑞德西韋及其具相同母核結(jié)構(gòu)的化合物中，化合物5的活性較強。通過綜合對比化合物5和瑞德西韋（6a）的藥理活性，也表明了化合物5的活性優(yōu)于瑞德西韋（6a）。最后通過ACD/Percepta分析預(yù)測13種化合物的理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)評價，推測瑞德西韋可能對COVID-19療效甚微或基本無效，以待進(jìn)一步的大規(guī)模臨床試驗去評估其療效和安全性。本研究結(jié)果為揭示瑞德西韋及其合成中間體結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系提供了理論基礎(chǔ)，也對深入探索瑞德西韋及其合成中間體生理活性，拓寬其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用提供了參考依據(jù)。