曲金榮 王青山 關(guān)麗云 曹莉

肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，骨是肺癌晚期常見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。肺癌患者初次診斷出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移者占30%～40%[1]。骨轉(zhuǎn)移主要表現(xiàn)為頑固性骨痛、病理性骨折、骨髓壓迫癥、活動(dòng)嚴(yán)重受限等癥狀，給患者帶來(lái)了極大的痛苦。WHO 于1982 年制定并推薦的癌痛“三階梯止痛”治療方案中，強(qiáng)阿片類藥物是三階梯治療癌痛的重要藥物選擇。但對(duì)于骨轉(zhuǎn)移癌痛患者單純應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物治療常伴有鎮(zhèn)痛不全[2]，而出現(xiàn)頻繁爆發(fā)痛。嚴(yán)重的爆發(fā)痛是影響患者治療效果及生存質(zhì)量的重要因素。本研究將氨酚氫考酮應(yīng)用于已給予羥考酮控釋片(羚考酮)鎮(zhèn)痛治療的肺癌晚期骨轉(zhuǎn)移爆發(fā)痛患者，對(duì)比嗎啡注射液觀察其控制肺癌骨轉(zhuǎn)移爆發(fā)痛的臨床療效，為臨床選用安全、有效、便利的鎮(zhèn)痛治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2016年12月石家莊市第三醫(yī)院就診的肺癌晚期骨轉(zhuǎn)移患者60例，按隨機(jī)數(shù)字法分為2組，每組30例。嗎啡組(對(duì)照組)男16例，女14例；中位年齡50.6歲；氨酚羥考酮組(治療組)男17例，女13例；中位年齡51.4歲。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)明確診斷為肺癌骨轉(zhuǎn)移；(2)均為首次給予羥考酮口服治療，治療過(guò)程中仍有爆發(fā)痛發(fā)生，疼痛評(píng)分為中重度(≥4分)，無(wú)阿片類藥物耐受，無(wú)藥物濫用史；(3)無(wú)心肝腎功能異常；(4)無(wú)消化道潰瘍病史；(5)無(wú)羥考酮、對(duì)乙酰氨基酚、嗎啡過(guò)敏史；(6)年齡≤70歲，預(yù)計(jì)生存期>4個(gè)月，意識(shí)清楚，能口服藥物；(7)研究期間無(wú)放化療，無(wú)其他止痛治療。

1.3 治療方法 2組患者均為首次給予羥考酮控釋片(萌蒂制藥公司生產(chǎn))口服鎮(zhèn)痛治療，初始劑量為10 mg 每12小時(shí)1次。對(duì)照組發(fā)生爆發(fā)痛時(shí)給予嗎啡注射液皮下注射(東北制藥生產(chǎn)，10 mg)治療；治療組發(fā)生爆發(fā)痛時(shí)給予氨酚羥考酮(國(guó)藥集團(tuán)工業(yè)有限公司生產(chǎn))口服治療，每次1～2片，每日用藥不超過(guò)4次?；颊呔o予乳果糖治療預(yù)防便秘，如發(fā)生不良反應(yīng)根據(jù)病情給予對(duì)癥治療。2組患者治療期間均未應(yīng)用其他止痛藥物。用藥24 h后按照NES分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)再次評(píng)估，根據(jù)疼痛結(jié)果滴定羥考酮控釋片用藥量，每天進(jìn)行評(píng)估，連用5 d后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 疼痛評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用數(shù)字模擬評(píng)分法(NES)進(jìn)行評(píng)估：0分為無(wú)痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。用藥前及用藥后每天由患者進(jìn)行評(píng)估，由患者(或照顧者)進(jìn)行記錄。參照董小芳[3]的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者治療前后疼痛評(píng)分減分率評(píng)價(jià)療效，減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。疼痛完全緩解減分率為100%，明顯緩解減分率為75%～99%；中度緩解減分率為50%～74%；輕度緩解為25%～49%；無(wú)變化減分率<25%。總緩解率=(完全緩解+明顯緩解+中度緩解+輕度緩解)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo) (1)發(fā)生爆發(fā)痛病例數(shù)；記錄爆發(fā)痛治療后疼痛緩解情況及持續(xù)時(shí)間；計(jì)算羥考酮控釋片總用藥量；(1)不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察有無(wú)發(fā)熱、皮疹、嗜睡、納差、惡心、腹脹、便秘、消化道出血、肌肉酸痛、頭暈及呼吸抑制等癥狀發(fā)生；(3)生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：生活質(zhì)量評(píng)分參照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，所有患者治療前后評(píng)分進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 2組羥考酮用量比較 對(duì)照組人均日羥考酮用藥量(135.0±5.5)mg，治療組人均羥考酮用藥量為(95.0±4.9)mg，治療組羥考酮控釋片用藥量明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組爆發(fā)痛發(fā)生次數(shù)及疼痛緩解持續(xù)時(shí)間比較 對(duì)照組發(fā)生爆發(fā)痛189人(次)，治療組發(fā)生爆發(fā)痛為105人(次)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組疼痛緩解時(shí)間(6.1±0.8)h，治療組(6.5±0.7)h，治療組疼痛緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組爆發(fā)痛發(fā)生次數(shù)及疼痛緩解時(shí)間比較 n=30

2.3 疼痛緩解情況 對(duì)照組及治療組總緩解率分別為93.3%(28/30)和96.6%(29/30)，2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組較對(duì)照組完全緩解率高，2組分別為43.3%(13/30)和30.0%(9/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組疼痛緩解率比較 n=30,例(%)

2.4 2組生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 治療組與對(duì)照組治療前KPS評(píng)分分別為(57.7±4.8)分、(56.4±5.1)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組KPS評(píng)分較治療前均明顯升高(P<0.05)，治療組為(72.3±2.4)分，對(duì)照組為(63.4±2.5)分，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組KPS評(píng)分比較 n=30,分,

2.5 不良反應(yīng)比較 所有患者治療期間未發(fā)生發(fā)熱、皮疹、嘔血、便血、黑便、呼吸抑制等情況，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、納差、惡心、嘔吐、腹脹、便秘、頭暈等，與對(duì)照組比較，治療組不良反應(yīng)少(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較 n=30,例(%)

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤晚期常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺癌引起的骨轉(zhuǎn)移較為多見。劇烈疼痛主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性背景痛(ongoing pain)、爆發(fā)痛(beakthrough pain)和痛覺異常(allodynia)[4]。目前研究表明腫瘤對(duì)骨骼的侵犯，可以引起機(jī)械刺激性感受器和傷害性感受器的活化，從而導(dǎo)致疼痛加重。另外，腫瘤細(xì)胞分泌的各種疼痛介質(zhì)包括前列腺素、緩激肽、組胺以及各種炎性因子的釋放使疼痛敏感性增高，產(chǎn)生劇烈骨痛。

本研究中60例患者在給予羥考酮控釋片鎮(zhèn)痛治療情況下，仍人均有>2次/d爆發(fā)痛發(fā)生。爆發(fā)痛是骨癌痛的重要特征，是特指在基礎(chǔ)疼痛控制相對(duì)穩(wěn)定和藥量充足的前提下，自發(fā)的或有相關(guān)的可知或不可知的觸發(fā)因素引起的短暫疼痛加重，包括活動(dòng)狀態(tài)骨應(yīng)力改變引發(fā)的疼痛和靜息狀態(tài)下的自發(fā)性痛，是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的重要因素，需要給予更多的專業(yè)化關(guān)注與處理[5]。既往有心理學(xué)家認(rèn)為這種爆發(fā)痛應(yīng)視為“疼痛危象”[6]，其解救可立即皮下或肌內(nèi)注射5～10 mg嗎啡注射液，同時(shí)根據(jù)疼痛性質(zhì)給予其他處理[7]。嗎啡注射液處理爆發(fā)痛常用解救劑量為24 h背景鎮(zhèn)痛阿片藥物劑量的10%，無(wú)最大劑量限制。而嗎啡為作用于阿片受體鎮(zhèn)痛藥物，與羥考酮同為中樞鎮(zhèn)痛劑，半衰期短，僅2 h，常需要反復(fù)多次給藥，且有呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)，臨床處理骨轉(zhuǎn)移癌痛爆發(fā)痛難以取得理想的止痛效果。目前已有研究顯示，將NSAIDs類藥物聯(lián)合阿片類藥物作用于癌性疼痛，可提高止痛效果并減少阿片類藥物用量[8,9]。氨酚羥考酮是由鹽酸羥考酮和對(duì)乙酰氨基酚組成的固定復(fù)方制劑，上述兩種藥物成分聯(lián)合作用機(jī)制互補(bǔ)，兼?zhèn)鋵?duì)抗炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛雙重鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于兩藥雙倍劑量單獨(dú)應(yīng)用，而不良反應(yīng)比單獨(dú)應(yīng)用等效劑量時(shí)少且程度輕[9-11]。但臨床實(shí)踐中必須注意的是，由于對(duì)乙酰氨基酚是非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，肝臟毒性明顯，嚴(yán)重時(shí)可致肝功能衰竭，因此有劑量封頂效應(yīng)，目前FDA明確限定對(duì)乙酰氨基酚的最大上限為3 g/d[12]。另有研究顯示，氨酚羥考酮口服給藥0.5 h 后起效，2～4 h作用達(dá)到最強(qiáng)，其生物利用度可達(dá)嗎啡的3倍[13]。一項(xiàng)隨機(jī)多中心對(duì)照研究報(bào)道，應(yīng)用氨酚羥考酮治療骨癌痛患者，可以明顯減少爆發(fā)痛發(fā)生[14]。本研究應(yīng)用氨酚羥考酮及嗎啡注射液治療肺癌骨轉(zhuǎn)移爆發(fā)痛，并進(jìn)行對(duì)比觀察，結(jié)果顯示口服氨酚羥考酮治療與給予嗎啡注射液治療患者疼痛均得到明顯緩解，氨酚羥考酮有較強(qiáng)、持續(xù)的鎮(zhèn)痛作用；另外氨酚羥考酮組患者平均羥考酮總用量較嗎啡組明顯減少，說(shuō)明氨酚羥考酮與羥考酮控釋劑聯(lián)合應(yīng)用治療骨轉(zhuǎn)移痛在增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果同時(shí)，具有“阿片節(jié)約”效應(yīng)。本研究中氨酚羥考酮組患者發(fā)生不良反應(yīng)者較應(yīng)用嗎啡注射液組少且程度輕，觀察期間未發(fā)現(xiàn)對(duì)呼吸、血壓、心臟及肝功能的不良影響。

總之，本研究表明氨酚羥考酮應(yīng)用于羥考酮背景鎮(zhèn)痛治療下發(fā)生爆發(fā)痛的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，具有鎮(zhèn)痛強(qiáng)、用藥方便、短期內(nèi)不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，且可以減少羥考酮控釋劑用藥量，患者依從性好；另外氨酚羥考酮作為復(fù)方制劑，目前臨床開具仍為“白處方”，較嗎啡注射液具有更好的可及性。臨床上在注意其劑量限制性的情況下，可作為處理骨轉(zhuǎn)移爆發(fā)痛的選擇用藥。