王 冰，高政南

(大連市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116033)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一種由于遺傳基因易感性和環(huán)境因素共同作用，誘發(fā)免疫損傷破壞胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足，進(jìn)而出現(xiàn)糖代謝異常的糖尿病類(lèi)型。一項(xiàng)旨在評(píng)估2010年至2013年期間中國(guó)所有年齡組T1DM發(fā)病率的研究表明：中國(guó)全年齡段T1DM發(fā)病率為1.01/10萬(wàn)，其中0～14歲兒童發(fā)病率為1.93/10萬(wàn)，由此可見(jiàn)T1DM多發(fā)于兒童和青少年。雖然我國(guó)是全球T1DM發(fā)病率較低的國(guó)家之一，但由于龐大的人口基數(shù),發(fā)病率逐年增加，T1DM已成為我國(guó)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)多數(shù)T1DM患者血糖控制不達(dá)標(biāo)、血糖波動(dòng)大、低血糖風(fēng)險(xiǎn)大，發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較大，因此，掌握診療規(guī)范及診療技術(shù)的新進(jìn)展對(duì)T1DM的管理至關(guān)重要。

1 胰島素輸送

在過(guò)去的25年里，T1DM的治療方式發(fā)生了翻天覆地的變化，1993年糖尿病與并發(fā)癥控制實(shí)驗(yàn)(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)證實(shí)，胰島素強(qiáng)化降糖可以顯著降低大血管和微血管并發(fā)癥。大多數(shù)T1DM患者可通過(guò)采用多次皮下注射胰島素(multiple daily injections，MDI)或持續(xù)皮下輸注胰島素(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)兩種治療方式進(jìn)行強(qiáng)化降糖，其中MDI治療方式又包括預(yù)混胰島素日2次或3次皮下注射以及基礎(chǔ)加餐時(shí)胰島素多次皮下注射。2014年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市了一種新型吸入式胰島素制劑(商品名：Afrezza)用于改善成人糖尿病患者的血糖控制。雖然該種胰島素也能很好地控制血糖，但目前臨床應(yīng)用很少。

1.1 CSII

CSII成功研制并用于糖尿病治療已有40余年，與傳統(tǒng)胰島素使用方法相比，CSII使胰島素的應(yīng)用更加符合生理特點(diǎn)，其特殊的餐前大劑量輸注模式(例如大劑量向?qū)А㈦p波、方波模式)也為改善患者血糖控制、提高生活質(zhì)量提供了更多手段。大部分CSII包含胰島素泵、儲(chǔ)藥器以及輸注管道，置于胰島素泵儲(chǔ)藥器中的胰島素若想輸注到患者皮下，需要通過(guò)輸注管道連接，選擇佩戴胰島素泵的位置不同，所需要的輸注管道的長(zhǎng)度不一。貼敷泵是近幾年新興的一種胰島素泵，其創(chuàng)新性地去除了傳統(tǒng)的輸注管道，直接將儲(chǔ)藥器貼敷在患者皮膚上，極大提高了佩戴舒適性和生活自由度。此外，貼敷泵還具備體積小、可智能操控、具有多重安全保障等特點(diǎn)，被認(rèn)為是近年來(lái)胰島素泵研發(fā)領(lǐng)域的重大突破。

CSII與MDI的療效差異已經(jīng)爭(zhēng)論了很多年，一項(xiàng)用于評(píng)估CSII治療有效性的回歸性研究表明，CSII治療在降低糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)及低血糖的發(fā)生率方面較MDI更具優(yōu)勢(shì)。此外，CSII在降低空腹血糖、減少血糖波動(dòng)、縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，減少胰島素用量等方面也更有優(yōu)勢(shì)。英國(guó)一項(xiàng)關(guān)于CSII有效性觀察調(diào)查結(jié)果顯示，從MDI轉(zhuǎn)為CSII治療2年后，患者HbA1c的平均值從9.3%下降至8.2%。長(zhǎng)期觀察的研究也表明，大多數(shù)T1DM在開(kāi)始使用CSII后至少5年內(nèi)HbA1c水平持續(xù)得到改善，低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低。與MDI相比，CSII治療可降低嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率。一項(xiàng)來(lái)自26個(gè)國(guó)家的16 570名1～18歲T1DM患者的數(shù)據(jù)表明，使用CSII治療與MDI相比，其HbA1c水平顯著降低。在一項(xiàng)來(lái)自瑞典國(guó)家糖尿病注冊(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)研究中，通過(guò)比較成人T1DM胰島素不同給藥方式(CSII與MDI)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CSII治療可降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)以及心臟特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，CSII治療還可以改善患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)對(duì)于T1DM兒童進(jìn)行的觀察研究顯示，CSII治療可提高患兒的生活質(zhì)量，減輕患兒父母壓力及總體糖尿病負(fù)擔(dān)。

T1DM患者在妊娠期間具有較高風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期良好的血糖控制可明顯改善其妊娠結(jié)局。Tatyana Mokhort等在第13屆糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療國(guó)際會(huì)議(ATTD 2020)上報(bào)告了一項(xiàng)對(duì)102例接受CSII治療的T1DM孕婦進(jìn)行的觀察結(jié)果，這些患者的平均HbA1c水平為(5.9±0.8)%，平均妊娠時(shí)間為(38±1.5)周，平均新生兒出生體重為(3 442±530)g, 足月產(chǎn)率高達(dá)86.3%。由此可見(jiàn)，對(duì)于妊娠的T1DM來(lái)說(shuō)，CSII可有效降低患者血糖，保證較高的足月產(chǎn)比例，改善其妊娠結(jié)局。

因?yàn)镃SII治療方案需要一個(gè)輸注裝置連接胰島素泵與人體，理論上講，胰島素泵或輸注裝置的任何部位出現(xiàn)故障均會(huì)導(dǎo)致胰島素輸注異常，從而增加糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是研究表明，與MDI相比，CSII治療患者DKA的發(fā)生頻率并未增高，甚至更低。由此可見(jiàn)，CSII療法不僅療效好，安全性也較好。一項(xiàng)針對(duì)8個(gè)國(guó)家進(jìn)行的11項(xiàng)成本效益研究顯示，盡管CSII方案較MDI方案價(jià)格相對(duì)昂貴，但是由于CSII能夠使患者的血糖水平更快更好地達(dá)標(biāo)，改善機(jī)體代謝狀態(tài)，減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從整體和長(zhǎng)遠(yuǎn)角度看CSII方案具有更好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

1.2 智能胰島素注射筆和移動(dòng)應(yīng)用程序

雖然目前仍有一些糖尿病患者在使用一次性針筒或玻璃針筒抽取瓶裝胰島素，預(yù)灌裝的胰島素筆已成為胰島素注射領(lǐng)域中一種更普遍的胰島素輸送方法，這種先進(jìn)的胰島素注射裝置能夠避免抽取胰島素的煩瑣過(guò)程，具有注射劑量準(zhǔn)確、操作簡(jiǎn)單、攜帶保管方便的特點(diǎn)，受到廣大患者歡迎。隨著科技的進(jìn)步，胰島素筆技術(shù)也在不斷進(jìn)展，一些經(jīng)過(guò)改造或?qū)ｉT(mén)的智能胰島素筆可通過(guò)使用手機(jī)應(yīng)用程序(application，APP)自動(dòng)記錄每次給藥時(shí)間、胰島素類(lèi)型以及注射的胰島素劑量，這些數(shù)據(jù)也有助于醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行數(shù)字化管理，從而提高整體治療效果。

近年來(lái)，我國(guó)已涌現(xiàn)出大量依托智能手機(jī)的糖尿病管理APP，通過(guò)糖尿病管理APP，可對(duì)患者自身的健康情況進(jìn)行分析，包括記錄血糖數(shù)值、食物攝入量(包括照片識(shí)別)及運(yùn)動(dòng)情況，這種信息化管理模式有利于患者改善其代謝指標(biāo)，提高血糖監(jiān)測(cè)依從性，減少并發(fā)癥等不良后果發(fā)生。

2 血糖監(jiān)測(cè)

血糖監(jiān)測(cè)是安全地將血糖控制在目標(biāo)范圍的重要手段之一，在20世紀(jì)80年代之前，普遍應(yīng)用檢測(cè)尿液的方法評(píng)估血糖，1978年開(kāi)始應(yīng)用便攜式血糖儀進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，目前便攜式血糖儀仍是T1DM患者普遍使用的血糖監(jiān)測(cè)手段。隨著科技的進(jìn)步，現(xiàn)已可將血糖儀的數(shù)據(jù)傳送到智能手機(jī)或特定數(shù)據(jù)庫(kù)。雖然便攜式血糖儀使用簡(jiǎn)便，但由于其僅能反映即刻血糖水平，無(wú)法反映整體血糖波動(dòng)情況，且需反復(fù)采血，在臨床使用仍有一定限制。

連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(continue glucose monitoring systeem，CGMS)是近年來(lái)血糖監(jiān)測(cè)領(lǐng)域的新突破，被譽(yù)為血糖監(jiān)測(cè)中的“Holter”。其具體是指通過(guò)葡萄糖感受器，監(jiān)測(cè)皮下組織間液的葡萄糖濃度，進(jìn)而間接反映血糖水平的監(jiān)測(cè)技術(shù)，可提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波動(dòng)趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)方式發(fā)現(xiàn)的隱匿性高、低血糖。CGMS設(shè)備中包括一個(gè)傳感器和發(fā)射器，傳感器用于監(jiān)測(cè)組織液中葡萄糖濃度，通常每1～5 min檢測(cè)1次，測(cè)得的葡萄糖數(shù)值可儲(chǔ)存于發(fā)射器中，或者由發(fā)射器將數(shù)值發(fā)送給接收器或其他接受裝置(智能手機(jī)、智能手表、胰島素泵及云端)。通常來(lái)說(shuō)，組織液中的葡萄糖濃度與血糖濃度非常接近，當(dāng)血糖平穩(wěn)時(shí)，組織液中的葡萄糖水平較血糖滯后約4 min，當(dāng)血葡萄糖濃度快速變化時(shí)，該種時(shí)間滯后可能會(huì)更大。根據(jù)型號(hào)不同，可將CGMS分為回顧性和實(shí)時(shí)顯示?；仡櫴?，顧名思義，患者在佩戴時(shí)看不到數(shù)值顯示，一般佩戴3日后下載數(shù)據(jù)，回顧性分析，了解患者佩戴期間的血糖情況。其優(yōu)勢(shì)在于能夠發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)方式探測(cè)到的隱匿性高血糖或低血糖。實(shí)時(shí)式動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)在佩戴期間可向患者即時(shí)提供血糖信息，有些CGMS還可將數(shù)據(jù)上傳云端，取得數(shù)據(jù)共享。在這些數(shù)據(jù)和直觀圖的指導(dǎo)下，臨床醫(yī)生能夠全面了解患者24 h的血糖波動(dòng)情況，調(diào)整治療方案，甚至必要時(shí)可配合胰島素泵給患者注射胰島素。第一項(xiàng)驗(yàn)證CGMS有效性的研究是青少年糖尿病研究基金會(huì)(Juvenile Diabetes Research Foundation，JDRF)于2008年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，該研究表明，當(dāng)基線(xiàn)HbA1c≥7.0%時(shí)，使用CGMS可以顯著降低成人的HbA1c水平并且減少低血糖的發(fā)生。在美國(guó)和瑞典進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了MDI注射方式的成人T1DM使用CGMS的情況。這些試驗(yàn)顯示，應(yīng)用CGMS在降低患者HbA1c和減少低血糖發(fā)生方面都更具優(yōu)勢(shì)。同JDRF隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比，這些研究表明CGMS的傳感器使用時(shí)間更長(zhǎng)，參與者滿(mǎn)意度更高，并且提高了患者的生活質(zhì)量。其他成人T1DM隨機(jī)試驗(yàn)顯示，與使用標(biāo)準(zhǔn)血糖監(jiān)測(cè)的對(duì)照組相比，CGMS組的嚴(yán)重低血糖事件減少。

隨著科技的發(fā)展，CGM傳感器的精確度有了進(jìn)一步提高，且傳感器變得更小、更耐用，更易于臨床使用。美國(guó)雅培輔理善瞬感傳感器(Abbott FreeStyle Libre)的出現(xiàn)是實(shí)時(shí)CGMS發(fā)展中的一個(gè)重大變革。當(dāng)患者使用時(shí)，可通過(guò)掃描方式獲得葡萄糖數(shù)值，單個(gè)傳感器可儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)14 d的數(shù)據(jù)，這種類(lèi)型的CGMS又被稱(chēng)為閃光葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)或者間歇性讀取式CGMS。實(shí)時(shí)CGMS和第一代間歇性讀取式CGMS的一個(gè)最主要區(qū)別是前者能即時(shí)提供葡萄糖信息，包括高、低血糖報(bào)警及預(yù)警功能等，而后者并無(wú)報(bào)警功能。2018年10月，雅培在歐洲市場(chǎng)推出新款CGMS產(chǎn)品FreeStyle Libre 2，同Libre相比，Libre 2同時(shí)擁有連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)以及高、低血糖自動(dòng)報(bào)警功能，實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。

傳統(tǒng)的CGMS報(bào)告可提供大量血糖數(shù)據(jù)，但報(bào)告較難解讀，目前CGMS的報(bào)告在可視化、分析方面均有明顯的進(jìn)步，提供的信息更加全面、易懂。例如動(dòng)態(tài)葡萄糖圖譜(ambulatory glucose profile，AGP)能清晰顯示不同時(shí)間段的葡萄糖水平、血糖變異性(日間波動(dòng))、血糖穩(wěn)定性(日內(nèi)波動(dòng))、低血糖和高血糖情況。針對(duì)每個(gè)患者設(shè)定個(gè)體化的葡萄糖目標(biāo)范圍，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)(通常為3.9～10.0 mmol/L)時(shí)間(time in range，TIR)目前也已成為CGMS的重要指標(biāo)之一。有研究表明，來(lái)自CGMS的10～14 d的數(shù)據(jù)通常與近3個(gè)月的葡萄糖數(shù)據(jù)非常近似，可以此來(lái)預(yù)估患者的HbA1c水平。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)布的糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)和國(guó)際兒童青少年糖尿病協(xié)會(huì)均已認(rèn)可對(duì)于T1DM患者使用CGMS和間歇性讀取式CGMS監(jiān)測(cè)。內(nèi)分泌學(xué)會(huì)根據(jù)CGMS的數(shù)據(jù)為兒童和成人患者制定了實(shí)時(shí)調(diào)整胰島素劑量的推薦。

3 自動(dòng)胰島素輸送系統(tǒng)

自動(dòng)胰島素輸送系統(tǒng)是指能夠根據(jù)血糖的反饋?zhàn)詣?dòng)注射適量的胰島素的系統(tǒng)，其又可稱(chēng)為混合閉環(huán)系統(tǒng)或人工胰腺。一般包括用以監(jiān)測(cè)葡萄糖濃度的CGMS、輸注胰島素的CSII以及根據(jù)血糖濃度自動(dòng)進(jìn)行胰島素輸注的智能調(diào)節(jié)系統(tǒng)。目前，自動(dòng)胰島素輸送系統(tǒng)的研究已取得了巨大的進(jìn)展，其初始系統(tǒng)是具備“低血糖暫停”的輸注管理(Medtronic 630G系統(tǒng))，當(dāng)探頭檢測(cè)到預(yù)定低限值時(shí)，會(huì)自動(dòng)停止胰島素輸送。隨后出現(xiàn)的是Medtronic 640G系統(tǒng)，即“預(yù)知低血糖暫?！钡妮斪⒐芾恚ㄟ^(guò)傳感器“預(yù)知”血糖水平，適時(shí)停止向患者體內(nèi)輸注胰島素。有研究表明，無(wú)論是“低血糖暫?！保€是“預(yù)知低血糖暫?！钡墓芾砟Ｊ?，均在減少低血糖的發(fā)生方面顯示了良好效果。Medtronic 670G系統(tǒng)除了預(yù)知低血糖胰島素輸注暫停功能，在應(yīng)對(duì)高血糖或預(yù)知高血糖時(shí)，亦會(huì)自動(dòng)增加胰島素的輸送。因該系統(tǒng)目前尚未達(dá)到完全自動(dòng)化，仍需要用戶(hù)手動(dòng)輸入進(jìn)餐的碳水化合物量，接受大劑量校準(zhǔn)，根據(jù)血糖值校準(zhǔn)探頭、進(jìn)行大劑量胰島素輸注，進(jìn)入自動(dòng)模式，因此被稱(chēng)為“混合閉環(huán)系統(tǒng)”。Medtronic 670G已成為世界上第一個(gè)獲得監(jiān)管當(dāng)局上市許可的混合閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)，可用于7歲及以上患者。一項(xiàng)來(lái)自歐洲4 300多名患者真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)再次證明，T1DM患者應(yīng)用Medtronic 670G在血糖控制方面有巨大獲益，其TIR可達(dá)到73%，高于國(guó)際最新血糖監(jiān)測(cè)指南推薦值70%，HbA1c可達(dá)到6.9%，低于成人1型控制目標(biāo)7.0%。美國(guó)John Shin報(bào)告的研究提示Medtronic 670G系統(tǒng)可顯著改善2～6歲的T1DM兒童夜間血糖控制，且安全性良好。不僅如此，它還能有效減少低血糖的發(fā)生率。

目前正研發(fā)可用于自動(dòng)輸送的雙激素系統(tǒng)，包括胰高血糖素與胰島素的聯(lián)合應(yīng)用，試圖在更加積極地輸注胰島素，減少高血糖的同時(shí)，不增加低血糖的發(fā)生。醋酸普蘭林肽是繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療T1DM的藥物，可以減緩胃排空，減少胰高血糖素的分泌，目前也正在進(jìn)行應(yīng)用于自動(dòng)胰島素輸送系統(tǒng)中的研究，以減少餐后高血糖發(fā)生。