孫方方，孫國(guó)珍

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科，遼寧 大連 116011)

1 臨床資料

患者，女，48歲，2016年11月24日以“雙下肢出血點(diǎn)10 d，牙齦出血、鼻衄5 d，暈厥1次”為主訴收入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科?；颊?016年11月14日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢皮膚散在出血點(diǎn)，并逐漸增多。11月19日出現(xiàn)牙齦出血、鼻衄，伴頭暈、頭疼、惡心，嘔吐胃內(nèi)容物1次，自服“撲熱息痛”無(wú)緩解，次日暈厥1次，跌倒時(shí)頭部受到撞擊，數(shù)秒后自行清醒，對(duì)暈厥過(guò)程無(wú)記憶。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：WBC 6.00×109/L、HGB 72.00 g/L、PLT 20.00×109/L，頭顱CT未見(jiàn)異常，11月24日入我院?；颊邿o(wú)口腔潰瘍、脫發(fā)、光過(guò)敏、皮疹、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象、口干、眼干等癥狀，既往無(wú)特殊病史。查體：神清，貧血貌，右側(cè)眶周瘀斑，下頜、下唇瘀斑，雙下肢彌漫出血點(diǎn)。雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)不大、肝脾不大。心肺腹查體未見(jiàn)異常。頸軟，無(wú)抵抗，雙側(cè)Babinski征(-)。 血常規(guī)：WBC 4.22×109/L、HGB 70.2 g/L、MCV 89.8 fL、MCH 28.5 pg、MCHC 317 g/L、PLT 17.4×109/L、網(wǎng)織血小板24.50×109/L、網(wǎng)織紅細(xì)胞88.30×109/L、網(wǎng)織紅細(xì)胞比例3.68%。尿常規(guī)：潛血(3+)、蛋白質(zhì)(-)。凝血：PT 11.4 s、APTT 22.8 s、Fib 2.53 g/L、FDP 6.16 mg/L、D-二聚體 1 390.0 μg/L。肝功：總膽紅素14.2 μmol/L、直接膽紅素4.3 μmol/L。血清四鐵：血清鐵6.9 μg/dL、鐵飽和度10%、未飽和鐵60.0 μg/dL、總鐵66.9 μg/dL。鐵蛋白25.97 ng/mL。Coombs實(shí)驗(yàn)(-)。骨穿(髂后)：取材尚可，骨髓小粒(+)；骨髓增生活躍，?！眉t=2.06∶1；粒系增生活躍占54.5%，各階段比值及形態(tài)大致正常。紅系增生活躍占26.5%，以中晚幼紅細(xì)胞為主，幼紅細(xì)胞胞漿減少，色偏堿，可見(jiàn)早幼紅細(xì)胞呈巨幼樣變。全片見(jiàn)巨核細(xì)胞39個(gè)，以顆粒巨為主，未見(jiàn)產(chǎn)板巨。血片：鐵染色無(wú)骨髓小粒，紅系少，無(wú)法計(jì)數(shù)細(xì)胞內(nèi)外鐵。診斷意見(jiàn)：血小板減少性紫癜，缺鐵性貧血待除外。遂予止血、輸注血小板、靜脈補(bǔ)鐵治療。

11月25日16:50患者靜臥狀態(tài)下突發(fā)言語(yǔ)不清，右手麻木，無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙及肌力減弱，隨后出現(xiàn)進(jìn)行性言語(yǔ)不能、認(rèn)知障礙、不能按指令動(dòng)作、間斷左下肢不自主抖動(dòng)，無(wú)嘔吐，無(wú)尿便失禁。查體：神志不清，雙側(cè)瞳孔等大3 mm，壓眶反射存在，Babinski征左側(cè)(+)右側(cè)(±)，頸強(qiáng)直(±)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體不能配合。上述癥狀持續(xù)數(shù)分鐘自行緩解。急查頭顱CT：大腦縱裂池、小腦幕、右額部高密度影，蛛網(wǎng)膜下腔出血可能。予脫水、降顱壓、輸血小板等治療。1 h后患者上述癥狀消失，對(duì)發(fā)病過(guò)程不自知。行頭顱MRI：雙側(cè)額部、左側(cè)顳部、右側(cè)小腦旁、斜坡后方硬膜下出血；蛛網(wǎng)膜下腔出血。予丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療(丙種球蛋白20 g/d 5 d，甲強(qiáng)龍120 mg/d 3 d)，血小板回升不明顯。

11月30日風(fēng)濕免疫檢查回報(bào)：抗核抗體1∶1 000(+)、SSA抗體(+++)、SSB抗體(++)、Ro52抗體(+++)、線粒體M2抗體(++)、dsDNA抗體229.73 IU/mL、Sm抗體(-)。骨髓活檢：骨髓增生較活躍(60%～70%)，粒紅比例大致正常，粒系各階段細(xì)胞可見(jiàn)，以中幼及以下階段細(xì)胞為主，紅系各階段細(xì)胞可見(jiàn)，以中晚幼紅細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞易見(jiàn)，部分胞體小，分葉少，未見(jiàn)淋巴細(xì)胞增多。網(wǎng)狀纖維染色(MF-1級(jí))。免疫組化：CD3少數(shù)(+)，PAX5個(gè)別(+)，CD20個(gè)別(+)，CD56個(gè)別(+)，CD30(-)，CD42b巨核細(xì)胞(+)。診斷結(jié)果：粒紅巨三系造血細(xì)胞增生伴巨核細(xì)胞形態(tài)異常，建議排除骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)。免疫分型：幼稚有核紅細(xì)胞比例減低。染色體：46，XX，del(5)(q13q33)[4]/46，XX[13]。 FISH-MDS：GSF1R及EGR1基因缺失陽(yáng)性。結(jié)合患者貧血、血小板減少及免疫指標(biāo)異常，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)診斷依據(jù)充分；骨髓活檢見(jiàn)巨核細(xì)胞形態(tài)異常，染色體示5q-，F(xiàn)ISH示GSF1R及EGR1基因缺失陽(yáng)性，支持5q-綜合征診斷。故最終診斷：(1)MDS(5q-綜合征) IPSS 0分 低危；(2)SLE；(3)腦出血(硬膜下、蛛網(wǎng)膜下腔)；(4)缺鐵性貧血。予沙利度胺100 mg/d，環(huán)孢素200 mg/d，醋酸潑尼松60 mg/d，逐漸減量?；颊?016年12月7日出院，隨訪至2020年4月，藥物劑量調(diào)整為：醋酸潑尼松7.5 mg/d，環(huán)孢素25 mg/d，硫酸羥氯喹200 mg/d，沙利度胺100 mg/d。患者病情較平穩(wěn)，每月于當(dāng)?shù)卦\所復(fù)查血常規(guī)，提示白細(xì)胞均在正常范圍，血紅蛋白波動(dòng)于90～110 g/L，血小板波動(dòng)于35×109～45×109/L。

2 討 論

MDS患者中合并自身免疫性疾病(autoimmune disease，AD)者約占15%，其中血管炎最常見(jiàn)(40%)，其次是血清陰性關(guān)節(jié)炎(27%)，神經(jīng)疾病(24%)，間質(zhì)性肺纖維化(15%)，腎小球腎炎(12%)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(12%)，Sweet's綜合征(10%)[1]。AD可以出現(xiàn)在MDS診斷之前、同時(shí)或之后，兩者確診的中位時(shí)間間隔是8.4個(gè)月，同時(shí)確診和MDS確診先于AD者分別占1/3[2]。Mekinian等[2]將123例并發(fā)自身免疫病的MDS患者與665例MDS患者進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)前者具有如下特點(diǎn)：(1)年齡偏小(P<0.01)；(2)男性多見(jiàn)(P=0.03)；(3)有提示預(yù)后不良的染色體核型等高危特征(16%∶11%，P=0.04)；(4)IPSS評(píng)分高危。按自身免疫病分亞組后對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，合并結(jié)締組織病者常見(jiàn)于低危MDS，急性發(fā)熱性嗜中性皮病(Sweet's綜合征)常見(jiàn)于高危MDS。本例患者染色體核型為5q-，預(yù)后良好，白細(xì)胞正常，故IPSS 評(píng)分0分，屬于低危組。該患者病史短，既往無(wú)出血傾向，無(wú)明顯乏力、口干眼干、關(guān)節(jié)痛、皮疹、光過(guò)敏、雷諾現(xiàn)象等表現(xiàn)，故推斷MDS和SLE均為近期發(fā)病。另外，患者血小板減少，入院前即在家中暈厥1次，故11月25日突發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)除考慮腦出血外，還應(yīng)除外血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)，但本例患者無(wú)發(fā)熱、黃疸、肝腎損害，骨髓涂片未見(jiàn)破碎紅細(xì)胞，Coombs實(shí)驗(yàn)陰性，故TTP可能性不大。

目前有關(guān)MDS伴發(fā)AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。IL-6、TNF-α、IRF-1、TGF-β等細(xì)胞因子共同參與了MDS與AD的發(fā)病過(guò)程[3-6]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的免疫刺激能促進(jìn)骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的聚集[7]，后者通過(guò)釋放大量抑制性細(xì)胞因子(如TGF-β,IL-10)而導(dǎo)致血細(xì)胞發(fā)育異常和數(shù)量減少[8]。還有學(xué)者認(rèn)為MDS患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量的減少或功能的減弱與自身免疫病的發(fā)病有關(guān)[9]。上述研究結(jié)果提示MDS與AD之間可能存在共同的發(fā)病機(jī)制，有待進(jìn)一步探索。

在合并MDS的情況下，使用糖皮質(zhì)激素治療AD雖然能使病情得到快速緩解，但療效往往難以維持，且存在較高的感染風(fēng)險(xiǎn)[2,10]。目前研究認(rèn)為，不論單用去甲基化藥物或聯(lián)合激素或其他免疫抑制劑，AD的緩解率均較高[11-12]。這可能是由于去甲基化藥物減少了患者的T細(xì)胞數(shù)量并削弱其功能，從而糾正了免疫紊亂[13]。還有研究證實(shí)，應(yīng)用去甲基化治療可顯著減少糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用劑量，并減少激素依賴[2,14]。目前針對(duì)5q-綜合征推薦使用來(lái)那度胺治療，但本例患者因個(gè)人原因無(wú)法應(yīng)用來(lái)那度胺或去甲基化治療，故予糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素聯(lián)合沙利度胺調(diào)節(jié)免疫，短期內(nèi)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)。

MDS合并AD中位生存期是25個(gè)月[10]，較MDS預(yù)后差[15]，尤其當(dāng)合并系統(tǒng)性血管炎，生存期很可能更短[10,16]。有些研究沒(méi)有證實(shí)自身免疫病會(huì)對(duì)MDS預(yù)后造成不良影響[2,17-18]。還有研究提示MDS合并AD預(yù)后優(yōu)于MDS[19]。這種差異產(chǎn)生可能與研究中AD病種組成的不同和治療手段的改進(jìn)有關(guān)。

總之，MDS伴發(fā)AD的機(jī)制目前尚未完全闡明，兩者可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。應(yīng)用去甲基化藥物治療MDS的同時(shí)可提高AD的緩解率，并可減少激素依賴。