文/ Thomas Ofenb?ck，Christian Dallner

一旦能夠耐受所需的溫度，則必須對注射藥物進行終端滅菌來達到所需的無菌水平——然而，滅菌過程的不同參數(shù)設定取決于藥品和初級包裝，這給制藥廠商帶來了各種挑戰(zhàn)。因此，與了解何種容器和產(chǎn)品適合哪種滅菌過程的經(jīng)驗豐富的伙伴合作至關(guān)重要。

無菌注射劑的種類多樣，僅通過觀察包裝形狀和大小無法做到準確識別生產(chǎn)過程中所采用的工藝。無菌制劑的生產(chǎn)過程也極為復雜，包括從開發(fā)、測試、批準解決方案，到選擇正確的初級包裝、定義、驗證灌裝及封合參數(shù)的一系列過程。無論是注射器中的肝素制劑，還是袋裝或瓶裝的輸液劑，所有形式的注射劑都對液體內(nèi)容物的無菌性提出了很高的要求，即殺滅任何潛在的微生物污染物。灌裝完成并不意味著整個過程的結(jié)束。因此，初級包裝容器中的產(chǎn)品還需要進行最后一個步驟，以確保制劑的無菌性。監(jiān)管機構(gòu)的要求是，在活性成分允許的情況下，需對注射用產(chǎn)品進行最終滅菌，避免因人為干預而造成進一步的污染，從而確保產(chǎn)品和患者的安全。

滅菌過程的不同參數(shù)設定取決于藥品和初級包裝，這給制藥廠商帶來了各種挑戰(zhàn)

初級包裝：日益嚴峻的挑戰(zhàn)

對于初級包裝而言，玻璃容器能夠耐受達到最終無菌保證水平（SAL）所需的溫度。盡管塑料容器對制藥廠商越來越有吸引力，但它們在終端滅菌方面面臨著巨大的挑戰(zhàn)。有些滅菌過程采用了接近材料熔化的溫度來縮短整體滅菌時間。另外，在終端滅菌過程中，一些容器面臨破裂、卷曲或失去穩(wěn)定性的風險。這些潛在的負面影響將會在產(chǎn)品的最終驗證過程中給制造商帶來長時間的延遲和額外的成本損失。因此，為所有藥品和容器找到合適的終端滅菌方法至關(guān)重要。

滅菌過程是整個藥品生產(chǎn)過程中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一，整個過程必須嚴格控制，以確保產(chǎn)品符合預期質(zhì)量，工藝符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求和無菌保證。在藥物開發(fā)過程中，可通過測試來確定每種產(chǎn)品所需的滅菌條件。制藥廠商必須為每一種具體的藥物匹配正確的工藝。因此，他們需要回答的問題是多方面的。

定義最佳流程

在不損害對溫度敏感的藥物和容器的前提下，允許設置的最高滅菌溫度是多少？產(chǎn)品在灌裝和滅菌過程中能夠穩(wěn)定保持的時間是多久？初級包裝采用哪種材料才最為合適？什么才是保持容器穩(wěn)定性的壓力條件？這一系列與工藝參數(shù)有關(guān)的問題，都需要通過滅菌測試得到想要的答案。從輔助壓力到裝載流程，以確保藥品安全。

終端滅菌需要根據(jù)制藥需求來準確定制。根據(jù)藥物和批準的程序，可采用不同的工藝來保持容器的完整性，并確保灌裝成分的無菌和完整。行業(yè)中最為常見和首選的方法如下：

真空蒸汽工藝

真空蒸汽滅菌通常用于固體和多孔設備的滅菌過程，也可用于密閉容器（如預灌裝安瓿）的終端滅菌。剩余的空氣將從壓力容器中完全排出，確保了飽和蒸汽能夠均勻地滲透到多孔物品（如軟性膠塞等）的微小空腔中。之后會采用純蒸汽對其進行加熱和滅菌。根據(jù)裝載的形式，通過真空干燥或夾套冷卻步驟完成整個過程。這使得真空蒸汽滅菌適用于任何耐壓力和耐真空的封閉容器中。

蒸汽-空氣混合工藝

在被滅菌物體外部應用蒸汽-空氣混合物工藝可以實現(xiàn)被滅菌物體內(nèi)部和外部環(huán)境之間的壓力平衡。蒸汽-空氣混合工藝特別適用于開放、半密封和完全封閉的容器，如西林瓶和預充注射器，以及單層和多層袋。以這種方式進行滅菌，直到循環(huán)結(jié)束時，被滅菌物體依然干燥。蒸汽由壓力容器內(nèi)的風機保持循環(huán)流向，同時為加熱和滅菌提供能量；內(nèi)部熱交換器在冷凍水的作用下，則提供了必要的冷卻。輔助壓力可根據(jù)需要進行調(diào)整，以防止容器在整個循環(huán)過程中變形、破裂以及產(chǎn)生膠塞移動。

熱水淋浴工藝

對于體積較大的容器（如IV溶液袋），可以使用高溫水浴進行終端滅菌。正如工藝名稱所描述的那樣，在整個工藝過程中不斷循環(huán)地用熱水噴淋容器。符合美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求的熱交換器應置于壓力容器一旁，對其加熱和冷卻。快速加熱和冷卻循環(huán)將溫度敏感產(chǎn)品的熱負荷降至最低。這種熱水淋浴方法常用于不同批量大小的封閉容器。

驗證準備

在驗證方面，進行包括裝載模式、溫度、壓力、加熱和冷卻爬坡量產(chǎn)等關(guān)鍵工藝參數(shù)在內(nèi)的預試驗是關(guān)鍵。根據(jù)容器數(shù)量和復雜程度，試運行過程可能僅為幾個小時，也可能持續(xù)數(shù)天。它們精確地描繪了不同產(chǎn)品所需的滅菌過程——如果對此抱有疑問，它們還能進一步判定新產(chǎn)品或初級包裝材料是否可以進行滅菌。制藥和包裝制造商不僅能夠得到廣泛的文件和實際操作指導，這些測試也為他們進一步優(yōu)化產(chǎn)品和滅菌工藝提供了重要的指示。

制藥廠商在確定了滅菌工藝后，需要對其進行驗證。根據(jù)溶液的性質(zhì)及其微生物生長的趨勢可知，溶液保持穩(wěn)定的時間變化很大，在某些情況下，必須將其保持在最低限度。在既定的壓力下，滅菌溫度必須在規(guī)定的時間范圍內(nèi)達到并在各個角落保持恒定。此外，驗證還包括滅菌過程的有效性，即是否達到預期的無菌保證水平。

重新定義現(xiàn)有工藝

對于已批準的藥物，通常已經(jīng)定義了所需的滅菌程序。在這種情況下，重復測試可為其提供需要調(diào)整的變量以及其他有價值的信息，進一步優(yōu)化流程和周期時間。這同樣適用于容器。針對容器的特性和潛在的問題，制造商可對其進行詳細的分析，以獲得優(yōu)化包裝的重要信息。如有計劃對生產(chǎn)進行擴張，可通過綜合測試對負載能力進行評估，這將有助于定義合適的設備尺寸。

如果仍未確定相關(guān)的程序和參數(shù)，試運行則可作為一種“壓力測試”，用以回答有關(guān)滅菌性、包裝質(zhì)量以及最適用的程序等問題。在確認驗證過程中節(jié)省的時間和精力，將幫助制造商加速其產(chǎn)品的市場投放。即使測試結(jié)果不理想，也不會影響生產(chǎn)。相反，包裝供應商和藥品制造商可以更加有的放矢，并加快各自產(chǎn)品的進一步開發(fā)。

專業(yè)知識是關(guān)鍵

星德科的子公司Schoeller-Bleckmann-Medizintechnik（SBM）擁有全球制藥終端滅菌領(lǐng)域長久的經(jīng)驗和一流設備。SBM的成功始于1972年在奧地利的特尼茨獲得了蒸汽-空氣混合工藝的專利和大容量滅菌柜的生產(chǎn)。從那時起，SBM已發(fā)展成為真空蒸汽、蒸汽-空氣混合物或熱水淋浴滅菌的主要供應商之一?；谠诟邏簻缇夹g(shù)方面的豐富經(jīng)驗，該公司于2018年扎根凍干設備領(lǐng)域，以充分利用其在工藝和GMP知識以及設計質(zhì)量方面的能力，為用戶提供更高質(zhì)量的凍干設備。