體外受精-胚胎移植中卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生原因及臨床策略

王雪梅 王芳 張攀

(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院生殖健康與不孕癥科，四川 成都 610091)

體外受精-胚胎移植助孕技術(shù)(In-vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)，在幫助廣大不孕不育夫婦獲得妊娠的同時(shí)，其重要并發(fā)癥—卵巢過(guò)度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)，也為患者帶來(lái)較為痛苦的負(fù)面影響。OHSS是促排卵治療引起的一種嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥，總體發(fā)生率約為20%左右，中度OHSS發(fā)生率為2%～6%，重度為0.1%～0.2%，一般低于0.2%，其中有0.01%～0.03%的嚴(yán)重者可危及生命[1-3]。OHSS的發(fā)生不僅存在醫(yī)療安全問(wèn)題，也給社會(huì)及患者家庭帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]，所以針對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行高危因素的分析并提出相應(yīng)的臨床策略極其有必要。目前對(duì)于中、重度OHSS的高危因素分析較多，但主要聚焦在患者個(gè)體因素上，如年齡、體重指數(shù)(BMI)、扳機(jī)日雌二醇(E2)水平和卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、促性腺激素(Gn)總量、刺激持續(xù)時(shí)間等，此類參數(shù)都可以用來(lái)預(yù)測(cè)重度OHSS的發(fā)生，然而其結(jié)論并不一致[5-6]。本研究對(duì)近2年在我院生殖中心進(jìn)行IVF—ET過(guò)程中發(fā)生中、重度OHSS患者的臨床資料進(jìn)行分析，以期發(fā)現(xiàn)OHSS的相關(guān)高危因素，并探討降低OHSS發(fā)生率的臨床策略，更好地指導(dǎo)臨床工作。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院 2017年1月～2018年12月采用超促排卵方案進(jìn)行 IVF-ET治療的2599例不孕患者，將其中2017年 1～12月的1187例患者作為A組，對(duì)其進(jìn)行OHSS相關(guān)因素的分析，并按是否重度OHSS將A組分為OHSS組和非OHSS組。2018年 1～12月的1412例患者作為B組，在實(shí)施了相應(yīng)的降低OHSS策略后對(duì)OHSS發(fā)生情況進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在此時(shí)間段內(nèi)本中心進(jìn)行體外受精(IVF)/單精子卵胞漿內(nèi)顯微注射(ICSI)治療。②年齡<42歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①夫妻雙方染色體異?；颊摺＂诎橛袃?nèi)科疾病者(高血壓，糖尿病，肝臟疾病，甲狀腺功能異常等)。③有腫瘤病史者。④卵巢儲(chǔ)備功能下降(竇卵泡數(shù)<5或獲卵數(shù)<5)。⑤高齡患者(年齡≥42歲)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意。

1.2 方法

1.2.1 IVF/ICSI臨床操作流程 按照本中心常規(guī)的促排卵方案進(jìn)行，包括激動(dòng)劑長(zhǎng)方案和拮抗劑方案。當(dāng)有3個(gè)卵泡其直徑達(dá)到18～20 mm時(shí)注射絨促性素(HCG)(麗珠醫(yī)藥)6000～8000 u,此后36～37 h經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵；獲卵后根據(jù)男方精液情況，決定做常規(guī)IVF或ICSI;受精后第3日，根據(jù)患者的獲卵數(shù)、扳機(jī)日E2及采卵后癥狀，決定是否進(jìn)行新鮮胚胎移植。若患者有卵巢過(guò)度刺激風(fēng)險(xiǎn)，則先冷凍2～4枚卵裂期胚胎，其余胚胎繼續(xù)進(jìn)行囊胚培養(yǎng)；受精后第5日，如患者卵巢過(guò)度刺激風(fēng)險(xiǎn)不高，可選擇單胚胎移植，如仍有OHSS高風(fēng)險(xiǎn)，選擇全胚冷凍。黃體支持方案按照本中心常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。取卵后2周抽血行妊娠檢測(cè)，取卵后4周陰道超聲檢查見(jiàn)妊娠囊及胎心搏動(dòng)者確診為臨床妊娠。

1.2.2 OHSS的診斷和分度 OHSS分度按照Golan分度法[7]，將OHSS分為輕、中、重度。由于輕度OHSS多可以自行緩解，中度OHSS經(jīng)適當(dāng)處理患者可有效緩解，所以本研究OHSS組只納入需要住院治療的對(duì)患者影響較大的重度OHSS患者，輕、中度OHSS患者則歸入非OHSS組中研究。

1.2.3 資料的收集 在患者進(jìn)入治療周期前，收集患者的年齡、BMI、不孕年限、基礎(chǔ)性激素及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFc)等一般情況資料。進(jìn)入周期后，收集患者的治療方案、Gn啟動(dòng)劑量、Gn用量、Gn時(shí)間、扳機(jī)日E2水平、獲卵數(shù)、單胚胎移植、全胚冷凍和OHSS發(fā)生情況等資料。

1.2.4 原因分析

1.2.4.1 針對(duì)本中心2017年IVF/ICSI助孕患者較高的OHSS發(fā)生率，首先從患者自身可能發(fā)生OHSS的高危因素，如年齡、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)、抗苗勒氏管激素(AMH)等方面對(duì)OHSS組與非OHSS組之間進(jìn)行數(shù)據(jù)資料分析；其次，從促排卵過(guò)程中可能影響OHSS發(fā)生的各個(gè)環(huán)節(jié)著手，如Gn用量、拮抗劑方案的使用、扳機(jī)日E2水平、獲卵數(shù)、單胚胎移植數(shù)及全胚凍存進(jìn)行相關(guān)因素的分析。

1.2.4.2 對(duì)比分析A組(2017年)與B組(2018年)患者一般情況如年齡、BMI、AFC、AMH等有無(wú)差異；比較兩組臨床治療策略及重度OHSS發(fā)生情況的數(shù)據(jù)，如Gn用量、Gn時(shí)間、拮抗劑方案的使用、扳機(jī)日E2水平、獲卵數(shù)、全胚凍存及單胚胎移植數(shù)等，探討措施是否有效。

1.3 對(duì)策的制定與實(shí)施

在總結(jié)了2017年OHSS發(fā)生的主要原因后，對(duì)2018年本中心行IVF/ICSI助孕的患者從各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行把控，以期降低OHSS的發(fā)生率，并將2017年及2018年的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較。

1.3.1 考慮人員因素，加強(qiáng)對(duì)相關(guān)崗位醫(yī)師的培訓(xùn)，提高臨床醫(yī)生尤其是控制性促排卵崗位醫(yī)師對(duì)OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者的認(rèn)識(shí)，以及對(duì)OHSS的重視。對(duì)當(dāng)月OHSS發(fā)生情況進(jìn)行總結(jié)匯報(bào)和討論，分析其促排卵方案的不足之處和 OHSS 預(yù)防和處理中存在的問(wèn)題，從中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)；護(hù)理人員加強(qiáng)對(duì)患者OHSS認(rèn)識(shí)的宣教，使患者有意識(shí)及時(shí)向醫(yī)生反饋?zhàn)陨砬闆r，有助于醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)OHSS趨勢(shì)患者，采取相應(yīng)措施進(jìn)行預(yù)防或者降低中重度OHSS發(fā)生率；加強(qiáng)超排卵崗位醫(yī)師之間的溝通，及時(shí)討論處理策略，避免遺漏中重度OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者。

1.3.2 對(duì)高危OHSS患者選擇合理治療方案 絨毛膜促性腺激素(HCG)的使用是增加OHSS發(fā)生率的重要因素之一，長(zhǎng)方案及短方案需常規(guī)使用HCG扳機(jī)，而拮抗劑方案以及微刺激方案則可采用GnRH-a扳機(jī)，可降低OHSS發(fā)生率及其嚴(yán)重程度[8-9]，對(duì)OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者，可考慮使用拮抗方案或者微刺激方案，避免采用HCG扳機(jī)，減少因使用HCG增加的OHSS風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.3 控制超促排卵Gn用量 Gn用量為輔助助孕過(guò)程中可控因素之一，可以通過(guò)減少Gn用量為突破口，來(lái)控制重度OHSS發(fā)生率，尤其是OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者。

1.3.4 全胚凍存或單胚胎移植 對(duì)于有明顯OHSS高風(fēng)險(xiǎn)的患者可采用全胚凍存的策略，如患者獲卵數(shù)≥15枚、血清雌激素水平>5000 pg/L,胚胎移植前有腹脹、腹痛，B超示盆腹腔有多量積液等OHSS趨勢(shì)的表現(xiàn)，考慮全胚冷凍或單胚胎移植。

2 結(jié)果

2.1 2017年度重度OHSS發(fā)生情況分析 2017年度我院生殖中心促排卵治療周期中共發(fā)生需住院治療的重度OHSS患者10例，發(fā)生率為0.84%(10/1187)。OHSS組與非OHSS組之間的年齡、不孕年限、BMI等一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；OHSS組的AMH、平均AFC、基礎(chǔ)bLH均高于非OHSS組 (P<0.05)(表1)。2017年IVF促排卵治療的數(shù)據(jù)顯示，OHSS組的Gn天數(shù)、單胚胎移植比例與非OHSS組無(wú)顯著差異(P>0.05)；重度OHSS組平均Gn量、使用拮抗劑方案比例、全胚凍存比例均顯著低于非OHSS組 (P<0.05)；扳機(jī)日的E2水平、獲卵數(shù)均顯著高于非OHSS組 (P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 2017年重度OHSS患者與非OHSS患者一般情況對(duì)比Table 1 Comparison of the general characteristics of the severe OHSS versus non-OHSS in 2017

表2 2017年OHSS患者與非OHSS患者治療情況對(duì)比Table 2 Comparison of the treatment outcome of the severe OHSS versus non-OHSS in 2017

2.2 控制OHSS風(fēng)險(xiǎn)因素后2018年度(B組)與2017年度(A組)的OHSS發(fā)生情況的結(jié)果比較 2017年與2018年兩組患者的一般情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。2018年拮抗方案例數(shù)均較2017年增加 (P<0.05)；全胚凍存例數(shù)較2017年增加，但占比仍然低于2017年 (P<0.05)，其中因預(yù)防OHSS而行全胚凍存者與2017年比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；2018年平均Gn啟動(dòng)量、Gn總量、Gn天數(shù)、平均扳機(jī)日E2水平均顯著低于2017年 (P<0.05)；2018年單胚胎移植的比例較2017年明顯增加 (P<0.05)；經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)因素的控制后，2018年本中心重度 OHSS發(fā)生率低于2017年重度OHSS發(fā)生率 (P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 整改前后兩組患者的一般情況比較Table 3 Comparison of the general characteristics of the group A versus group B

表4 整改前后兩組治療情況的比較Table 4 Comparison of the treatment outcome of the group A versus group B

3 討論

OHSS的高危因素包括年輕、體型瘦小、多囊卵巢綜合征、高的AMH 、高劑量的Gn治療、高血清E2、獲卵數(shù)多、黃體期 HCG添加和妊娠[9]。對(duì)于具有一定OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者，從促排起始即采取預(yù)防措施以降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非常重要的。對(duì)2017年發(fā)生OHSS的因素進(jìn)行綜合分析，與其他研究結(jié)果中OHSS人群具有的易感因素一致[10]，發(fā)生OHSS人群的AFC和AMH明顯高于未發(fā)生OHSS人群；因?yàn)镺HSS人群具有易感因素，雖然Gn用量較非OHSS人群更少，但扳機(jī)日E2水平高于非OHSS組，獲卵數(shù)多于非OHSS組；進(jìn)一步分析控制性促排卵的其他環(huán)節(jié)，結(jié)果提示本中心長(zhǎng)方案使用比例更高，而HCG扳機(jī)是增加OHSS風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[10-11]。目前認(rèn)為拮抗劑方案是降低OHSS發(fā)生率的推薦方案[6,12]，與長(zhǎng)方案相比可以顯著降低多囊卵巢綜合征患者OHSS發(fā)生率,減少患者Gn用藥量和Gn天數(shù)，而對(duì)臨床結(jié)局與常規(guī)長(zhǎng)方案相比無(wú)顯著性差異[13]。一項(xiàng)納入了5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析顯示[14]，采用的GnRH-a扳機(jī)的拮抗劑方案與HCG扳機(jī)的長(zhǎng)方案比較，除了能夠降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)外，流產(chǎn)率及活產(chǎn)率沒(méi)有差異。2018年本中心增加了拮抗劑方案的使用比例，作為降低OHSS發(fā)生率的一個(gè)臨床策略，對(duì)降低OHSS發(fā)生有一定的益處。

外源性Gn的使用可以增強(qiáng)同一周期大量卵泡的募集作用，并促使卵泡快速地生長(zhǎng)發(fā)育[15]，Gn的用量越高，募集的卵泡就越多，會(huì)增加OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。在控制性促排卵過(guò)程中Gn的用量是超生理劑量的，大量Gn的使用使E2水平明顯增高，募集卵泡越多，E2水平越高[16]。研究數(shù)據(jù)顯示：扳機(jī)日E2水平達(dá)到3000pg/mL以上，或者獲卵達(dá)到15枚以上，就有OHSS的風(fēng)險(xiǎn)[17]，Gn用量與高E2水平及OHSS發(fā)生率存在密切關(guān)系。基于此，2018年本中心嚴(yán)格控制Gn用量，較2017年明顯減少，扳機(jī)日E2水平降低，而獲卵數(shù)與2017年無(wú)明顯差異。結(jié)局表明減少Gn用量，并不影響獲卵數(shù)。

由于新鮮胚胎移植周期雙胎妊娠可引起高內(nèi)源性HCG,將增加OHSS風(fēng)險(xiǎn)或加重 OHSS程度。因此，有一定OHSS風(fēng)險(xiǎn)人群如果選擇移植，建議單卵裂期胚胎移植或單囊胚移植。雙胎妊娠是遲發(fā)性重度OHSS的重要影響因素，張素群等[18]指出具有 OHSS 高危因素的不孕患者、在移植前尚無(wú)明顯OHSS表現(xiàn)的患者，選擇優(yōu)質(zhì)單胚胎移植可顯著降低雙胎妊娠率及中重度 OHSS發(fā)生率。周燦權(quán)等[19]提出目前傾向于單胚胎移植，數(shù)據(jù)顯示單胚胎移植不降低臨床妊娠率及活產(chǎn)率，而雙胎妊娠的流產(chǎn)率、妊娠并發(fā)癥、低體重兒增加，活產(chǎn)率降低，產(chǎn)后并發(fā)癥也顯著增加。因此不論從降低OHSS發(fā)生率還是輔助助孕的最終結(jié)局，單胚胎移植都是對(duì)患者更安全的選擇。本中心2018年對(duì)有OHSS風(fēng)險(xiǎn)但無(wú)明顯癥狀的患者盡可能采取了單胚胎移植，從而降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于OHSS風(fēng)險(xiǎn)較大的患者,實(shí)施選擇單胚胎移植須慎重,全胚冷凍是一種更安全的臨床策略。全部卵子或選擇性胚胎冷凍是預(yù)防晚發(fā)型OHSS的常規(guī)方法,此法可避免黃體期繼續(xù)暴露于HCG而增加晚發(fā)型OHSS的風(fēng)險(xiǎn)[3]。如今在臨床工作中，取消胚胎移植，全胚胎冷凍被普遍用于OHSS預(yù)防。隨著玻璃化冷凍等技術(shù)的發(fā)展，冷凍胚胎移植的胚胎復(fù)蘇率和臨床妊娠率大大提高。對(duì)于 OHSS 高風(fēng)險(xiǎn)患者及時(shí)取消新鮮胚胎移植，全胚冷凍，不但可預(yù)防中重度 OHSS 發(fā)生，亦可以帶來(lái)較樂(lè)觀的IVF結(jié)局[20]。本中心在胚胎移植前對(duì)患者進(jìn)行 OHSS 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行全胚冷凍作為一個(gè)降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)的可靠臨床策略。

4 結(jié)論

行輔助生殖技術(shù)過(guò)程中，應(yīng)充分考慮患者安全，全面評(píng)估OHSS風(fēng)險(xiǎn)；從OHSS發(fā)生的高危因素入手，在方案選擇、Gn用量的控制、及扳機(jī)策略等方面都應(yīng)給予充分考量。OHSS 風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，單胚胎移植和全胚冷凍不失為一種更安全的臨床策略；對(duì)已發(fā)生的OHSS,則積極控制病情向重度OHSS發(fā)展。通過(guò)各個(gè)環(huán)節(jié)的臨床舉措，以降低重度OHSS的發(fā)生率，提高患者的醫(yī)療安全。