生長(zhǎng)激素促分泌素的臨床研究進(jìn)展

孟廣鵬 李四軍 馬浩宇 徐 苗 劉 爽 高 劍 付曉平 張 蘭

1.成都諾和晟泰生物科技有限公司，四川成都 610000；2.成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川成都 610500

生長(zhǎng)激素促分泌素（growth hormone secretagogue，GHS）是目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)可以促進(jìn)生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）釋放的化合物的總稱。GHS 包括促生長(zhǎng)激素分泌激素受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）的激動(dòng)劑，以及生長(zhǎng)激素釋放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）受體的激動(dòng)劑。目前，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種GHS，目的是治療或診斷生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、胃腸功能障礙和身體成分指征改變，同時(shí)也開(kāi)展了廣泛的研究以識(shí)別鑒定GHSR和GHRH 的結(jié)構(gòu)。近年來(lái)，研究人員在GHS 領(lǐng)域的研究已取得了一些成果，其中一些高活性的分子已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)[1-2]。本文綜述了GHS 的研究歷史和藥理研究進(jìn)展，并在文中詳細(xì)討論公開(kāi)披露的全球統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)進(jìn)展。

1 背景資料

胃饑餓素（ghrelin）是一種含有28 個(gè)氨基酸殘基的多肽，主要在胃中合成。1999年，日本科學(xué)家Kojima 首先利用免疫組學(xué)的方法從大鼠胃內(nèi)分離純化得到了ghrelin，它是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一的GHSR 的天然配體[1]。序列N 端第3 位絲氨酸辛?；膅hrelin是GHSR 內(nèi)源性配體的主要活性形式。ghrelin 的受體GHSR 為G 蛋白偶聯(lián)受體，其具有兩種亞型：1α 型和1β 型。目前研究認(rèn)為ghrelin 主要與GHSR-1α 型受體結(jié)合后，激活與之連接的Gq 蛋白，進(jìn)一步激活磷脂酶C 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致磷脂酸肌醇和蛋白激酶C 的激活，從而介導(dǎo)大多數(shù)生物學(xué)活性。ghrelin 通過(guò)與GHSR-1α 結(jié)合，發(fā)揮多種生理和藥理學(xué)作用，主要具有調(diào)節(jié)GH 分泌、促進(jìn)攝食、調(diào)節(jié)能量代謝、抑制癌細(xì)胞、改善心血管功能、抑制細(xì)胞凋亡等[1-2]。

然而，在ghrelin 發(fā)現(xiàn)之前，Bowers 等[2]以蛋氨酸-亮氨酸腦啡肽結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)并合成了一類包含5～7 個(gè)氨基酸殘基的短肽，因其具有刺激GH 釋放的功能，故被命名為生長(zhǎng)激素釋放肽（growth hormone releasing peptide，GHRP）。首先，研究人員合成了在體內(nèi)外都具有較強(qiáng)專一性和促進(jìn)GH 釋放活性的GHRP，稱為GHRP-6，但其與靶點(diǎn)結(jié)合強(qiáng)度較弱，后又陸續(xù)優(yōu)化并合成得到了GHRP-2、GHRP-1、Hexarelin 及非肽類生長(zhǎng)激素促分泌素等[2-3]。GHRP 能特異性地誘導(dǎo)GH 的合成與分泌，還能刺激食欲、促進(jìn)生長(zhǎng)、增強(qiáng)免疫水平等。由于GHRP 具有合成方便、造價(jià)低廉、給藥方式多樣等優(yōu)勢(shì)，這使其具有明顯的藥物發(fā)展前景。關(guān)于ghrelin 及GHRP 分子的研究進(jìn)展是反向藥理學(xué)的一個(gè)典型實(shí)例，即首先發(fā)現(xiàn)了GHS，然后才鑒定了GHSR 及其內(nèi)源性配體ghrelin[1，4]。目前，GHS 結(jié)構(gòu)主要是GHRP 類多肽和GHRH 類似物兩大類。

2 藥理和臨床研究進(jìn)展

本文在下面的段落中描述了GHS 的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，主要分為三個(gè)臨床適應(yīng)癥，即生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、胃腸功能障礙和身體成分指征改變[5]。圖1、2、3 分別描述了生長(zhǎng)發(fā)育遲緩相關(guān)、胃腸功能障礙相關(guān)及身體成分指征改變相關(guān)的不同GHS 的化學(xué)結(jié)構(gòu)。表1概述了GHS 的分子式、分子量、研發(fā)公司、藥代/藥效學(xué)參數(shù)。

表1 GHS 的基本信息

圖1 生長(zhǎng)發(fā)育遲緩相關(guān)的GHS 結(jié)構(gòu)

圖2 胃腸功能障礙相關(guān)的GHS 結(jié)構(gòu)

目前全球范圍內(nèi)，評(píng)估GHS 在診斷和/或治療生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）方面的安全性和有效性已經(jīng)進(jìn)行并完成了幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，大多數(shù)結(jié)果尚未公開(kāi)披露，這可能是由于安全問(wèn)題或長(zhǎng)期治療缺乏療效，也可能是意外的副作用所致[5]。主要臨床試驗(yàn)結(jié)果和每個(gè)GHS 的現(xiàn)狀見(jiàn)表2 和表3。

表2 GHS 的全球臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)

表3 GHS 的上市許可和臨床適應(yīng)證

2.1 生長(zhǎng)發(fā)育遲緩

2.1.1 舍莫瑞林 舍莫瑞林，英文名稱Sermorelin，是人工合成的由29 個(gè)氨基酸組成的GHS，為內(nèi)源性GHRH 的氨基末端片段，具有GHRH 的完全功能活性。

舍莫瑞林最初被開(kāi)發(fā)為GHD 的診斷藥物[6]，這是因?yàn)樗梢匝杆僭黾咏】祪和腉H 釋放，但在GHD兒童中卻無(wú)法增加GH 的釋放[7]。在上市后，GHD 兒童使用舍莫瑞林治療6 個(gè)月后，GH 釋放和生長(zhǎng)速度出現(xiàn)顯著增加，治療36 個(gè)月后效果依然良好[8-9]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，舍莫瑞林在1997年被FDA 批準(zhǔn)用于治療兒童GHD[8]。此后，舍莫瑞林還在其他臨床適應(yīng)癥中進(jìn)行了試驗(yàn)，如老年肌少癥、HIV 感染患者脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和老年人認(rèn)知障礙[9]。然而，由于供應(yīng)舍莫瑞林原料藥的生產(chǎn)商在工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中存在困難，其在2008年已停產(chǎn)[6-9]。

2.1.2 艾沙瑞林 艾沙瑞林，英文名稱Examorelin，是一種由GHRP-6 衍生而來(lái)的六肽，具有G 蛋白偶聯(lián)受體或其亞型結(jié)合促進(jìn)GH 釋放活性。艾沙瑞林在體外和體內(nèi)以劑量依賴性的方式增加GH 的分泌[10-11]。在健康成人男性中，靜脈注射艾沙瑞林可增加血漿中GH 值，半衰期約為55 min[12]。艾沙瑞林具有較好的耐受性，在幾周到幾個(gè)月區(qū)間經(jīng)歷了可逆的50%～75%的療效降低[13]。另外，Suckling[14]的研究還報(bào)道了艾沙瑞林具有潛在心臟保護(hù)作用。

艾沙瑞林治療GHD 和充血性心力衰竭已進(jìn)入臨床Ⅱ期，但結(jié)果尚未公布[10]。由于戰(zhàn)略原因，Mediolanum Farmaceutici 公司于2005年已停止生產(chǎn)艾沙瑞林[10-12]。

2.1.3 他莫瑞林 他莫瑞林，英文名稱Tabimorelin，是由Novo Nordisk 公司從伊帕瑞林（Ipamorelin）衍生而來(lái)的，研發(fā)代號(hào)為NN703[15]。他莫瑞林可增加GH 的釋放，增加IGF-1 和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）的產(chǎn)生[16-18]。

在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，他莫瑞林未能顯示出對(duì)成人GHD 患者GH 釋放的有益影響。此外，他莫瑞林被報(bào)道抑制CYP3A4 活性，這可能導(dǎo)致意想不到的副作用[19]。

2.1.4 普拉莫瑞林 普拉莫瑞林，英文名稱Pralmorelin，又稱GHRP-2，是一種口服高活性、短效的合成短肽，最初由德國(guó)Polygen 公司和美國(guó)杜蘭大學(xué)開(kāi)發(fā)，然后由Kaken 制藥公司收購(gòu)。在大鼠中對(duì)樣品中普拉莫瑞林的濃度進(jìn)行測(cè)定，其血藥濃度以雙指數(shù)的方式迅速下降[20]。

單獨(dú)普拉莫瑞林給藥后，血漿GH 水平在健康受試者中高于15 μg/L，而在嚴(yán)重GHD 患者中低于15 μg/L，這使普拉莫瑞林在2004年被日本批準(zhǔn)用于GHD 的診斷[21]。雖然普拉莫瑞林達(dá)到了臨床Ⅱ期的試驗(yàn)終點(diǎn)，但進(jìn)一步的試驗(yàn)已經(jīng)停止。這大概是因?yàn)槠绽鹆治茨艹浞痔岣逩HD 患者的血漿GH 水平[20]。

2.1.5 馬昔瑞林 馬昔瑞林，英文名稱Macimorelin，由加拿大Aeterna Zentaris 公司開(kāi)發(fā)，2017年12月20日經(jīng)FDA 批準(zhǔn)上市（商品名Macrilen?），用于GHD 成人患者的診斷[22]。該分子結(jié)構(gòu)是通過(guò)將艾沙瑞林的序列縮短，進(jìn)一步優(yōu)化得到的三肽。與傳統(tǒng)測(cè)試方法相比，口服馬西瑞林進(jìn)行成人GHD 的GH 刺激試驗(yàn)更加方便有效[23]。

在臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)中，馬昔瑞林能夠以劑量依賴性的方式增加血清中GH 水平，在口服或十二指腸內(nèi)給藥后約120 min，GH 水平仍然很高[23]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，與GHRH 和精氨酸試驗(yàn)相比，口服馬昔瑞林對(duì)成人GHD 的診斷具有82%的敏感性，而在最佳GH 分界點(diǎn)2.7 ng/mL 時(shí)，具有92%的敏感性[24]。2017年3月，馬昔瑞林由FDA 和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市，用于診斷成人GHD。此外，馬昔瑞林目前正在進(jìn)行治療癌癥惡病質(zhì)的臨床Ⅱ期試驗(yàn)（NCT01614990）[22]。

2.2 胃腸適應(yīng)癥

ghrelin 通過(guò)迷走神經(jīng)和盆腔神經(jīng)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)有促進(jìn)作用[25]。由于ghrelin 的藥理活性受到其較短半衰期的限制，因此研究人員開(kāi)發(fā)了具有更好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的GHS。GHS 能夠有效地刺激動(dòng)物和人類排便，改善腸道功能受損[26-29]。

2.2.1 伊帕瑞林 伊帕瑞林，英文名稱Ipamorelin，是一種源自GHRP-1 的五肽，由Helsinn Therapeutics 公司開(kāi)發(fā)用于治療POI[26]。在大鼠POI 模型中，重復(fù)靜脈注射伊帕瑞林與顯著增加的糞便量、食物攝入量和體重增長(zhǎng)有關(guān)[27]。

目前，伊帕瑞林已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)。在接受腸切除術(shù)的患者中，與安慰劑相比，伊帕瑞林沒(méi)有縮短第一餐攝入的時(shí)間[28]。后續(xù)的試驗(yàn)中，伊帕瑞林沒(méi)有顯示出和安慰劑在可測(cè)量的結(jié)腸功能指標(biāo)上有任何顯著性差異[28]。由于在關(guān)鍵和次要療效分析中，伊帕瑞林和安慰劑之間沒(méi)有顯著性差異，其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)已經(jīng)終止[28]。

2.2.2 尤利瑞林 尤利瑞林，英文名稱Ulimorelin，是Tranzyme Pharmaceutical 公司開(kāi)發(fā)的一種小分子GHS，其清除率低，分配體積小，半衰期長(zhǎng)達(dá)10～20 h[29]。在一項(xiàng)評(píng)估尤利瑞林在糖尿病胃輕癱患者中的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)中，其表現(xiàn)出顯著增加的通便副作用，這一結(jié)果使尤利瑞林對(duì)消化道功能受損如POI和慢性便秘等具有治療潛力[30]。

在糖尿病胃輕癱患者中，尤利瑞林改善了胃腸道癥狀，如嘔吐和食欲缺乏[30]。而POI 患者服用尤利瑞林后，與服用安慰劑的患者在改善胃腸功能方面并無(wú)顯著性差異。由于其并不顯著的療效和意外低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，它在胃腸道適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)已經(jīng)停止[30]。

2.2.3 瑞莫瑞林 瑞莫瑞林，英文名稱Relamorelin，是一種化學(xué)合成的五肽，由美國(guó)Rhythm Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)。瑞莫瑞林可與GHSR 結(jié)合，親和力約為ghrelin 的3倍，并且同時(shí)增加血漿GH、催乳素和皮質(zhì)醇水平[31]。此外，在POI 和嗎啡誘導(dǎo)的腸梗阻大鼠模型中，瑞莫瑞林明顯提高了胃腸動(dòng)力，是ghrelin 的100 倍[31]。

臨床Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，瑞莫瑞林大大加速了患者的胃排空[32]。隨后，臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞莫瑞林顯著降低了糖尿病胃輕癱患者的嘔吐頻率，并且增強(qiáng)胃排空[33]。這些結(jié)果使FDA 在2016年批準(zhǔn)了用于治療糖尿病胃輕癱的瑞莫瑞林的快速通道指定。與此同時(shí)，在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，瑞莫瑞林顯著改善了慢性便秘女性患者的便秘癥狀，并且加速了結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)[33]。遺憾的是，瑞莫瑞林的臨床Ⅲ期試驗(yàn)已由于商業(yè)原因終止。

2.3 身體成分指征改變

由于GH 和IGF-1 均能增加肌肉生成和增強(qiáng)肌肉力量，減少體內(nèi)脂肪堆積，GHS 被認(rèn)為是用于治療身體成分不健康改變，如HIV 感染患者的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、老年肌肉減少癥、老年虛弱和癌癥惡病質(zhì)等的優(yōu)秀候選藥物[34]。

2.3.1 伊布莫侖 伊布莫侖，英文名稱Ibutamoren，是美國(guó)默克公司研制的一種低分子量口服活性GHS，半衰期長(zhǎng)[35]。伊布莫侖增加了肥胖受試者的瘦體質(zhì)量，并逆轉(zhuǎn)了健康受試者在分解代謝條件下飲食引起的肌肉浪費(fèi)[35]。

在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，伊布莫侖耐受性良好，增加了健康老年受試者的GH 分泌和瘦體質(zhì)量，但沒(méi)有增強(qiáng)肌肉力量[36]。然而，伊布莫侖在一項(xiàng)評(píng)估髖部骨折患者的安全性和有效性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中與心力衰竭的發(fā)生有關(guān)，其進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)被終止[36]。

2.3.2 替莫瑞林 替莫瑞林，英文名稱Tesamorelin，在氨基酸序列的Tyr1 處添加了反式-3-己烯酰基基團(tuán)，是一種化學(xué)合成的hGHRH 類似物，由加拿大的Theratechnologies 公司開(kāi)發(fā)。在HIV 感染患者的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的治療中，GHRH 可能是一個(gè)更好的替代GH 的治療方案[37]。

隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，替莫瑞林顯示出對(duì)脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的HIV 感染患者身體成分受損的積極改善作用[38]。包括四項(xiàng)臨床研究在內(nèi)的一項(xiàng)Meta 分析還顯示，替莫瑞林可減少內(nèi)臟脂肪和增加瘦體質(zhì)量，因此，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)替莫瑞林上市（商品名Egrifta?），并作為減少HIV 感染的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良患者的一線治療藥物[38]。

2.3.3 卡普瑞林 卡普瑞林，英文名稱Capromorelin，是由美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)的具有較短半衰期的口服活性GHS[39]。一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)研究了卡普瑞林對(duì)健康老年人身體成分和功能表現(xiàn)的影響。與安慰劑相比，在12 個(gè)月時(shí)，卡普瑞林顯著增加了瘦體質(zhì)量和活動(dòng)能力。然而，這項(xiàng)研究最終被提前終止，因?yàn)镕DA 并不將身體衰老過(guò)程認(rèn)定為一種病理狀態(tài)，卡普瑞林若要上市應(yīng)提供非常突出的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，如在老年人群中的生存效益或在其他臨床適應(yīng)癥上較好的使用效果[40]。到目前為止，卡普瑞林只被FDA 批準(zhǔn)為一種短期治療藥物（商品名Entyce?），用于厭食癥犬的食欲改善[40]。

2.3.4 阿拉莫林 阿拉莫林，英文名稱Anamorelin，是一種口服活性小分子GHS，半衰期延長(zhǎng)至7 h，由Helsinn Therapeutics 公司開(kāi)發(fā)[41]。阿拉莫林以劑量依賴性的方式增加血漿GH、IGF-1 和IGFBP-3 的水平以及體重，而其他垂體前葉激素或葡萄糖的水平?jīng)]有顯著變化[41]。

兩個(gè)雙盲臨床Ⅲ期試驗(yàn)（ROMANA 1：NCT01387 269；ROMANA 2：NCT01387282）評(píng)估了無(wú)法治愈階段的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC 惡病質(zhì)患者在過(guò)去6 個(gè)月內(nèi)體重下降≥5%或體重指數(shù)為20 kg/m2時(shí)，100 mg 阿拉莫林治療的安全性和有效性[42]。在這兩項(xiàng)研究中，與安慰劑相比，阿拉莫林增加了瘦體重，但沒(méi)有顯著提高握持力量（ROMANA 1：阿拉莫林1.10 kg，安慰劑-0.44 kg，P<0.0001；ROMANA 2：阿拉莫林0.75 kg，安慰劑-0.96 kg，P<0.0001）。隨后的延伸研究（ROMANA 3：NCT01395914），從ROMANA 1 和ROMANA 2 招收513 例NSCLC 患者進(jìn)組，再次進(jìn)行評(píng)估[43]。此研究結(jié)果提示，阿拉莫林與增加體重有關(guān)，而對(duì)肌肉力量無(wú)影響。阿拉莫林在日本登記NSCLC 所致惡病質(zhì)患者的臨床試驗(yàn)中顯示了類似的結(jié)果（JapicCTI-111415）[44]。這幾項(xiàng)臨床研究[42-44]均表明，阿拉莫林只增加了瘦體重，并沒(méi)有增強(qiáng)肌肉力量。

2021年1月，阿拉莫林在日本得到上市許可（商品名Adlumiz?），用于NSCLC、胃癌、胰腺癌或大腸癌患者的惡病質(zhì)的治療[41]。

3 小結(jié)

GHS 在臨床上主要用于治療生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、胃腸功能障礙和身體成分指征改變。雖然在生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和胃腸功能障礙領(lǐng)域，GHS 未能在一些臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出令人滿意的結(jié)果，但普拉莫瑞林除外，它已在日本被批準(zhǔn)作為成人和兒童GHD 的診斷藥物。另一方面，GHS 在改善身體成分指征方面是一類非常有前途的候選治療藥物。其中，替莫瑞林已被FDA 批準(zhǔn)用于治療HIV 感染患者的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。阿拉莫林在日本被批準(zhǔn)用于NSCLC、胃癌、胰腺癌或大腸癌患者的惡病質(zhì)的治療，這項(xiàng)批準(zhǔn)可以為癌癥惡病質(zhì)患者提供一種有希望的新治療選擇，而以前沒(méi)有其他批準(zhǔn)的治療方法，這是朝著改善所有癌癥惡病質(zhì)患者的生活質(zhì)量邁出的重要里程碑。此外，其他更高的醫(yī)學(xué)上未滿足的適應(yīng)癥治療需求，應(yīng)在臨床試驗(yàn)中得到進(jìn)一步研究。