摘要：異鼠李素是一種植物類黃酮，是沙棘果實和銀杏葉中最重要的活性成分之一，具有廣泛的藥理活性。目前對異鼠李素的研究較多，具有心血管保護、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、器官保護、預(yù)防肥胖等作用[1]。相關(guān)機制包括調(diào)控蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、核因子κB、絲裂原活化蛋白激酶等信號通路以及相關(guān)細胞因子和激酶的表達。異鼠李素它具有心血管保護、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗菌等作用[2]。然而，對其作用機制的研究有限，本文綜述了異鼠李素的藥理作用及其相關(guān)作用機制。

關(guān)鍵詞：異鼠李素、信號通路、作用機制、研究進展

【中圖分類號】R97 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）11-01

研究表明異鼠李素對心血管疾病[3]和多種腫瘤具有廣泛的藥理作用，并具有預(yù)防阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的能力。異鼠李素的藥理作用與其調(diào)控NF-κB、PI3K/ AKT、MAPK等信號通路及其下游因子有關(guān)。

1. 心腦血管和神經(jīng)保護

心腦血管疾病死亡率高，并且發(fā)病率呈上升趨勢。報道稱異鼠李素還可改善神經(jīng)功能，增強認知記憶。異鼠李素可通過影響PI3K/AKT和NF-κB信號通路，保護心血管細胞免受炎癥、氧化損傷和凋亡。

1.1 抗動脈粥樣硬化

血紅素加氧酶（heme oxygenase， HO）是一種內(nèi)源性的細胞保護酶對動脈粥樣硬化等疾病具有保護作用。據(jù)報道HO的表達與核因子（Nuclearfactor erythroidderived 2-like 2，Nrf2）的激活有關(guān)，它可增加下游抗氧化酶基因表達來產(chǎn)生抗氧化的作用。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）可以調(diào)節(jié)細胞的分化、增殖、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運等多種功能。AKT又稱蛋白激酶B （protein kinase B， PKB）， PI3K/AKT通路不僅與nrf2核轉(zhuǎn)錄相關(guān)，還可以磷酸化許多下游因子從而調(diào)控細胞的功能。報道稱異鼠李素可激活P13 K / AKT通路，導(dǎo)致活性氧水平降低從而抑制小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成。而且研究顯示，使用異鼠李素可抑制PI3K/AKT信號通路，減少心臟后負荷引起的心肌肥大和纖維化。此外血管平滑肌的表型轉(zhuǎn)化、增殖和膠原合成是動脈粥樣硬化的基本病理特征，異鼠李素可以抑制血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）增殖等作用。

1.2 內(nèi)皮保護

異鼠李素具有抗炎癥、抗氧化、抗凋亡等作用。異鼠李素可抑制3磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）敏感鈣池中鈣的釋放，保護人臍靜脈內(nèi)皮細胞免受過氧化物引起的損傷。半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）作為最重要的末端切割酶，在細胞凋亡過程中起著不可替代的作用。NO是血管內(nèi)皮細胞釋放的重要物質(zhì)，參與了內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)和細胞凋亡。有報道稱異鼠李素對ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡的保護作用與抑制OX-LDL受體1和caspase-3 mRNA的上調(diào)及降低NO釋放有關(guān)。

2 抗腫瘤作用

ERK是細胞表面受體向細胞核傳遞信號的關(guān)鍵，參與細胞增殖、分化、凋亡等多種生物反應(yīng)。已經(jīng)表明，異鼠李素可以誘導(dǎo)細胞周期阻滯在G1期，減少細胞增殖通路蛋白激酶的磷酸化ERK和增殖核抗原Ki67的表達，減少bcl - 2表達，促進細胞凋亡蛋白酶3的剪切作用誘導(dǎo)細胞凋亡。異鼠李素通過調(diào)控Akt和MEK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在乳腺癌中發(fā)揮抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)異鼠李素可降低Ras/ MAPK通路中MEK和ERK的磷酸化，調(diào)控晚期胰腺癌細胞增殖、分化和凋亡。有報道稱在體外發(fā)現(xiàn)異鼠李素能阻斷細胞G0-G1期，阻止細胞進入DNA合成的S期，最終抑制肝癌細胞HepG-2細胞的增殖。異鼠李素還可通過降低Akt473的磷酸化水平來抑制耐藥人肺癌細胞株（PC9-IR）的生長。

3. 抗炎

異鼠李素對許多疾病都有抗炎作用，如骨關(guān)節(jié)炎和牙周炎都有一定療效。此外，異鼠李素的抗炎活性還在抗急性肺損傷、抗結(jié)核和腎臟保護等方面發(fā)揮作用。其機制與調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)、細胞因子和ROS的產(chǎn)生有關(guān)。有研究表明異鼠李素對急性肺損傷（acutelunginjury，ALI）模型有較好的保護作用。研究發(fā)現(xiàn)異鼠李素通過影響MAPK和NF-κB信號通路，抑制體內(nèi)ERK、JNK和NF-κB 磷酸化，減輕ALI模型中中性粒細胞浸潤和水腫。異鼠李素可以通過抑制COX-2的表達來保護小鼠免受脂多糖誘導(dǎo)的ALI，通過激活Nrf2信號通路來抑制脂多糖誘導(dǎo)的人牙齦成纖維細胞炎癥。

4. 結(jié)論和觀點

異鼠李素具有廣泛的藥理作用，其中包括抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)細胞凋亡。異鼠李素通過PI3K/AKT、NF-κB等信號通路和細胞因子發(fā)揮多種作用，在治療疾病中發(fā)揮重要作用，具有很高的藥用價值。但目前，異鼠李素體內(nèi)研究相對較少，這對闡明其確切作用機制具有重要意義。

參考文獻：

[1] CRISTINA M J，F(xiàn)ERREIRA T M S，CABRAL L R，et al. Investigation of cytotoxic， apoptosis-inducing， genotoxic and protective effects of the flavonoid rutin in HTC hepatic cells[J]. Exp Toxicol Pathol，2011，63：459-465.

[2] TENG D，LUAN X. Research progress of isorhamnetin in pharmacodynamics Clin[J]. Journal of Traditional Chinese Medicine，2016，28（04）：593-596.

[3] ZHAO Z，LIU Y. Cardiovascular protective effect of isorhamnetin Med[J]. Recapitulate， 15 （2008），2321-2323

作者簡介：馬徐民，1993年10月生，男，漢族，湖北襄陽，助教，碩士研究生，小分子化合物抗腫瘤細胞的機制研究