替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素治療多重耐藥菌肺部感染患者的臨床療效分析

韓春蘭，魏海霞

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，鄭州 450000)

肺部感染是由病原微生物引起的肺部炎癥反應(yīng)，多發(fā)于青少年和老年群體[1]?；颊叨嘀啬退幘腥静课灰院粑栏腥緸橹鳎【N類和分布變化較快，治療存在一定難度[2]。尤其近些年的治療中因抗菌藥物亂用甚至濫用，導(dǎo)致病原菌耐藥性不斷升高，多重耐藥菌(multidrug-resistant organism,MDRO)感染患者比例也持續(xù)增長[3]。因MDRO引起的感染較為復(fù)雜且MDRO不斷發(fā)生變化，隨著耐藥種類的不斷增加，疾病的治療難度也在不斷增加；同時(shí)，在經(jīng)濟(jì)上也加重了患者的負(fù)擔(dān)。因此，尋找安全、有效的治療MDRO肺部感染的藥物是目前醫(yī)學(xué)研究的重中之重[4]。替加環(huán)素作為新型四環(huán)素類抗菌藥物，研究證實(shí)其抗菌譜廣泛，對(duì)于MDRO具有較好的抗菌活性，為臨床MDRO感染提供了新的治療選擇[5-6]。多粘菌素是一種具有明顯的抗菌作用的多肽，對(duì)革蘭陰性菌(G-菌)具有抗菌作用[7]。目前臨床缺少有效的、針對(duì)性的治療MDRO的新型特異抗菌藥物，因此治療中可選擇的治療藥物較少。有研究提示[8]，聯(lián)合用藥可以發(fā)揮較好的效果。因此，本研究通過評(píng)估替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素、美羅培南聯(lián)合多粘菌素治療的效果，明確2種用藥方式與MDRO肺部感染患者之間的聯(lián)系，旨在為避免或減少M(fèi)DRO的發(fā)生、獲得良好的治療效果提供可行、有效的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年5月～2018年5月收治的MDRO肺部感染患者186例為研究對(duì)象，按照1∶1比例分為替加環(huán)素聯(lián)合硫酸多粘菌素B治療組(T+D組)、美羅培南聯(lián)合硫酸多粘菌素B對(duì)照組(M+D組)，每組93例。兩組性別、年齡等基本資料對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：2017-0125)。患者均知情并簽署知情同意書。

表1 兩組基本資料對(duì)比

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(2001年)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病原學(xué)診斷證實(shí)確診為MDRO肺部感染者。② 年齡超過18歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 未成年患者。② 機(jī)體重要器官衰竭者。③ 孕期患者。④ 對(duì)本研究涉及藥物(替加環(huán)素、多粘菌素等)過敏者。

1.2 檢測方法

下呼吸道標(biāo)本采集：晨起刷牙后反復(fù)漱口，取患者首次咳出痰液10 ml保存在滅菌器皿內(nèi)，送檢進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。對(duì)于無法自主咳痰的患者，通過氣管鏡留取標(biāo)本。標(biāo)本培養(yǎng)參照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》，細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)使用VITEK-2 Compact微生物鑒定儀鑒定，藥敏結(jié)果參照2016年更新版美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀[9]。

1.3 治療方法

T+D組：給予注射用替加環(huán)素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123339，規(guī)格50 mg)靜脈滴注，首劑100 mg溶于0.9%氯化鈉100 ml；維持量50 mg/次，q12h；注射用硫酸多粘菌素B(上海新先鋒藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022973，規(guī)格50萬單位)靜脈滴注，1.5～2.5 mg/kg，q12h，以5%葡萄糖液500 ml稀釋，T+D組患者持續(xù)用藥2周。M+D組：給予注射用美羅培南[Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.，國藥準(zhǔn)字號(hào)J20140169，規(guī)格0.5 g(按C17H25N3O5S計(jì))]靜脈滴注，取1.0 g美羅培南加入100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，q8h[10]，多粘菌素參照T+D組用量，持續(xù)用藥2周。

1.4 觀察指標(biāo)

療效判定根據(jù)《抗生素臨床研究指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)[11]。療效評(píng)價(jià)：① 顯效：臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)均顯著改善。② 有效：臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)有所改善。③ 無效：臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)未改善甚至惡化?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。記錄M+D組、T+D組患者治療中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 MDRO分布及構(gòu)成比情況

本研究中186例樣本共檢出223株MDRO，其中G-菌占比最多(85.20%)，其次為G+菌(12.56%)，真菌占比最少(2.25%)。見表2。

表2 MDRO分布及構(gòu)成比情況 n=223

2.2 肺炎克雷伯菌(Kpn)在各科室分布情況

對(duì)比93株Kpn在各科室的分布情況，結(jié)果顯示神經(jīng)外科檢出率最高(15.05%)，其次為重癥醫(yī)學(xué)科(綜合)和呼吸科，檢出率皆在10%以上。見表3。

表3 Kpn在各科室的分布情況 n=93

2.3 Kpn耐藥性研究

對(duì)93株Kpn進(jìn)行耐藥性分析，結(jié)果顯示多粘菌素耐藥率(R)最低，其次為替加環(huán)素、美羅培南和亞胺培南，R皆在10%以內(nèi)。見表4。

表4 Kpn的耐藥性研究 n=93

2.4 兩組患者治療效果比較

M+D組患者治療有效率(47.31%)低于T+D組(79.57%)，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療效果比較 n=93,n(%)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

M+D組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率(10.75%)高于T+D組(3.23%)，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=93,n(%)

3 討論

近年來，MDRO感染在世界范圍內(nèi)造成了極大影響，隨著其不斷的嚴(yán)重化，導(dǎo)致患者死亡率和醫(yī)療費(fèi)用增長率大大提升[12]。目前，細(xì)菌耐藥問題已被WHO列入嚴(yán)重影響人類生命安全的三大威脅名單[13]。有文獻(xiàn)表明[14]，MDRO多為條件致病菌，其肺部感染的患者發(fā)病原因與患者年齡、合并其他基礎(chǔ)疾病及抗菌藥物濫用有關(guān)。近些年，有研究表明[15]，替加環(huán)素、多粘菌素在治療不動(dòng)桿菌感染方面發(fā)揮了一定作用。

本研究結(jié)果顯示，在所有培養(yǎng)出的菌株中主要以G-菌為主(85.20%)，提示G-菌是MDRO肺部感染發(fā)病的重要病原菌，其中又以Kpn最多見；其次是G+菌(12.56%)，以金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus,SA)最常見；真菌占比最少(2.25%)。對(duì)比93株Kpn在各科室分布情況，結(jié)果顯示神經(jīng)外科檢出率最高(15.05%)，其次為重癥醫(yī)學(xué)科和呼吸科，檢出率皆在10%以上，這與王璐等[16]的研究結(jié)果相符。本研究將G-菌中占比較高的Kpn進(jìn)行了耐藥性分析，結(jié)果顯示多粘菌素R最低，其次為替加環(huán)素、美羅培南和亞胺培南，且R皆在10%以內(nèi)。提示Kpn對(duì)多粘菌素、替加環(huán)素、美羅培南、亞胺培南敏感。替加環(huán)素作為新型的四環(huán)素類抗菌藥物,由于其結(jié)構(gòu)改變能夠通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用，具有廣譜抗菌及耐藥性低的特點(diǎn)[16]。臨床使用發(fā)現(xiàn)，其對(duì)脆弱擬桿菌、多形擬桿菌等多種菌種均發(fā)揮了較好的殺菌作用。對(duì)臨床常見的G+菌、G-菌、厭氧菌及非典型病原體均有一定的抑制效果，對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等表現(xiàn)出較好的抗菌活性[17]，且對(duì)除銅綠假單胞菌以外的其他菌，包括金黃葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌等大部分耐藥菌株抑菌效果顯著[18]。多粘菌素抗菌譜較窄，屬窄譜抗菌藥物，是產(chǎn)生于多粘芽孢桿菌的肽類抗菌藥物[19]，抗G-菌效果顯著，對(duì)銅綠假單胞菌尤其有效，可彌補(bǔ)替加環(huán)素的缺失。多粘菌素通過破壞G-菌膜結(jié)構(gòu)增強(qiáng)膜通透性促使膜內(nèi)成份外流來完成殺菌作業(yè)，這種殺滅細(xì)胞的方式與其耐藥性的產(chǎn)生呈負(fù)相關(guān)[20]。另外，多粘菌素還具有抗內(nèi)毒素作用，通過中和G-菌外脂多糖活性發(fā)揮拮抗內(nèi)毒素的作用，在治療內(nèi)毒素休克方面也發(fā)揮了重大作用[21]。碳青霉烯類抗菌藥物是一種新型抗菌藥物，對(duì)大部分耐藥菌具有較高的敏感性，特別是對(duì)陰溝腸桿菌等G-菌的抗菌效果較好。美羅培南作為臨床常用的碳青霉烯類抗菌藥物，是第二代碳青霉烯類藥物的代表，對(duì)G-菌的抗菌活性較高。通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成來發(fā)揮殺滅患者機(jī)體內(nèi)病原菌的作用，多用于危重肺部感染患者的治療[15]。本研究將樣本量均分為M+D組、T+D組，M+D組患者治療有效率低于T+D組。本研究中M+D組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高于T+D組，說明替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素對(duì)MDRO肺部感染患者治療有一定優(yōu)勢，且可一定程度上減少不良反應(yīng)發(fā)生。分析原因可能為：① 替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素發(fā)揮了協(xié)同作用。② 除了已檢測出的病原菌以外，還可能存在可造成混合感染的未檢測出的病原菌，而替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素用藥可將其有效覆蓋。

綜上所述，替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素用藥治療以G-菌感染特別是Kpn感染為主導(dǎo)的MDRO肺部感染患者效果良好，安全性較高。但MDRO分布及構(gòu)成具有復(fù)雜性，而本研究的樣本量較小，可能會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確率，為避免此問題未來還需增加研究樣本，進(jìn)一步進(jìn)行分析。