增液承氣湯治療功能性便秘臨床療效及安全性Meta 分析

陶照能，武春燕

（南京市浦口區(qū)中醫(yī)院普通外科1，康復消化科2，江蘇 南京 211800）

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）屬于胃腸道功能性疾病，主要表現(xiàn)為排便困難、排便次數(shù)減少、排便費力及排便不盡感，且不符合便秘型腸易激綜合征[1]。該病病程較長，病情反復，難以根治，多見于老年人和女性。功能性便秘可能與生活習慣、精神心理因素、胃腸激素及神經(jīng)遞質、肛門直腸解剖異常等有關。目前其常規(guī)治療包括調整生活方式、藥物治療、精神心理治療、生物反饋、手術治療等。其中藥物治療包括容積性及膨松性瀉藥、促動力藥、微生態(tài)制劑等，其可短期內改善患者癥狀，但長期使用可損害腸壁神經(jīng)，產生耐藥性及依賴性[2]。增液承氣湯加減被用于治療功能性便秘，近年有不少研究者在該方面做大量臨床研究，但因試驗設計、實施管理及報告質量等方面存在問題，故其確切療效尚缺乏多中心、大樣本的臨床試驗及高質量證據(jù)的支持。因此，本研究采用Meta 分析對增液承氣湯治療功能性便秘的療效及安全性進行客觀、科學的評價，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索CNKI、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫、Elsevier ClinicalKey 數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library。各數(shù)據(jù)庫交叉檢索，避免遺漏。檢索詞包括“增液承氣湯”“增水行舟法”“功能性便秘”“便秘”“Zengye Chengqi Decoction”“Rowing with increasing water”“Fluid -increasing Chengqi Decotion”“Functional constipation”“constipation”等。檢索日期截止到2020 年10 月。文獻檢索由2 位評價者獨立進行，必要時由第3 位評價者裁決。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗（RCTs）；②研究對象：所納入的研究對象為符合明確公認的功能性便秘診斷標準的患者；③干預措施：治療組給予增液承氣湯加味治療，對照組給予西藥或中成藥治療；④評價指標：有效率及不良反應；⑤療效判斷：中醫(yī)證候療效判定標準[3]：? 臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失；? 顯效：中醫(yī)辨證臨床主次癥明顯改善；? 有效：中醫(yī)辨證臨床主次癥均有好轉；?無效：中醫(yī)辨證臨床主次癥無明顯好轉。

1.2.2 排除標準 ①伴有胃腸道器質性疾病者；②伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③長期服用某些藥物者；④患有嚴重肝、腎、腦以及造血系統(tǒng)疾病患者；⑤患有惡性腫瘤者。

1.3 文獻質量評價及數(shù)據(jù)提取 由2 名評價者獨立查找并篩選文獻和提取數(shù)據(jù)，篩選和提取完成后進行核查和修改，出現(xiàn)意見分歧時協(xié)商解決或請第3方進行仲裁。按納入與排除標準對文獻進行篩選，納入研究的方法學質量采用改良后的Jadad 質量記分法，RCT 總分為7 分，1～3 分視為低質量研究，4～7分視為高質量。隨機序列的產生（恰當：計算機產生的隨機數(shù)字或類似方法，計2 分；不清楚：隨機試驗但未描述隨機分配的方法，計1 分；不恰當：采用交替分配的方法如單雙號，計0 分）；隨機化隱藏（恰當：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現(xiàn)場計算機控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無法預知分配序列的方法，計2 分；不清楚：只表明使用隨機數(shù)字表或其他隨機分配方案，計1 分；不恰當：交替分配、病例號、星期日數(shù)、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預測性的措施或未使用，計0分）；盲法（恰當：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法，計2 分；不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法，計1 分；不恰當：未采用雙盲或盲的方法不恰當，如片劑和注射劑比較，計0 分）；撤出與退出（描述了撤出或退出的理由，計1 分；未描述撤出或退出的理由，計0 分）。數(shù)據(jù)提取主要內容包括第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國家、基線情況等一般資料；研究對象的隨機分組方法、干預措施、觀察時間、診斷標準、隨訪情況等研究基本特征；總有效率、不良反應等結局指標。研究人員對所有的數(shù)據(jù)進行審查，以排除重復文章數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 對納入研究進行Meta 分析。并對于納入本研究的文獻數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學合并，顯效、有效、臨床控制等均合并為有效，無效即為無效。采取相對危險度（RR）作為效應量，并計算95%可信區(qū)間（95%CI）。采用CochraneI2檢驗對納入的資料進行異質性分析；當I2＜50%說明各資料之間異質性無統(tǒng)計學意義，則采用固定效應模型進行分析；當I2≥50%提示各資料之間異質性有統(tǒng)計學意義，進一步分析異質來源，若無顯著臨床異質性并且無法找到明確統(tǒng)計學異質性來源，則采取隨機效應模型行Meta 分析。合并效應值采取Z檢驗，檢驗水準α=0.05，P＜0.05 則表示差異有統(tǒng)計學意義。發(fā)表偏倚則通過漏斗圖直觀判斷。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 計算機系統(tǒng)檢索了1224 篇文獻，排除重復文獻367 篇、非隨機對照實驗623 篇、通過文獻題目和摘要去除不符合納入標準文獻168篇，剩余66 篇文獻。通過閱讀全文嚴格按照納入標準及排除標準、干預措施進行篩選文章，最終納入文獻8 篇。文章總納入707例病例數(shù)，其中治療組364例，對照組343例。

2.2 納入研究的基本特征和質量評價 納入8 篇文獻的治療組與對照組中患者的基線一致，差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。納入文獻的基本特征和Jadad評分[4]見表1。依據(jù)Jadad 量表進行質量評價，8 篇文獻說明了隨機方法；2 篇文獻提及用何種隨機方法，所有研究均未提及使用隨機化隱藏及盲法，未報道退出與失訪情況。

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 總有效率 納入8 篇文獻Meta 分析結果顯示：符合納入標準的8 篇研究文獻同質性顯著（Chi2=2.07，P=0.96，I2=0），故采用固定效應模型，口服增液承氣湯治療功能性便秘的臨床有效率優(yōu)于對照組[RR=1.27，95%CI=（1.18,1.37），Z=6.58，P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖1；對納入8 篇文獻的疾病療效進行漏斗圖分析結果顯示漏斗圖基本對稱，發(fā)表性偏倚較小，此次Meta 分析具有可信性，見圖2。

圖1 臨床有效率森林圖

圖2 有效率漏斗圖

2.3.2 起效時間 共2 項研究采用二分類方法對起效時間進行描述，各組間存在中度異質性差異（Chi2=1.70，P=0.19，I2=41%），結果顯示增液承氣湯治療功能性便秘的起效時間優(yōu)于對照組[RR=1.42，95%CI=（1.11,1.82），Z=2.78，P=0.005]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。

圖3 起效時間森林圖

2.3.3 不良反應發(fā)生率 共3 項研究采用二分類方法對不良反應進行描述，各組間異質性差異無統(tǒng)計學意義（Chi2=2.02，P=0.37，I2=1%），結果顯示增液承氣湯治療功能性便秘的不良反應發(fā)生率低于對照組[RR=0.36，95%CI=（0.13,0.97），Z=2.03，P=0.04]，見圖4。

圖4 不良反應發(fā)生率森林圖

3 討論

功能性便秘是一種無器質性病變的慢性便秘，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，人們的生活方式也在發(fā)生變化，久坐少動等不良生活習慣的養(yǎng)成，加重了便秘癥狀。而隨著社會壓力的增加，部分人群常伴有心理障礙。據(jù)研究，功能性便秘與抑郁、焦慮、壓力過大等精神健康因素相關[16]，且便秘會導致毒素堆積，引起皮膚血液循環(huán)障礙；此外，便秘患者多排便困難，腹壓增高易增加心腦血管疾病發(fā)生的風險，尤其是老年患者容易出現(xiàn)猝死[17]。功能性便秘治療以西藥為主，主要包括一般治療（如調整飲食結構，增加體育鍛煉等）、瀉劑治療（如溶劑型、滲透性、潤滑性、刺激性瀉劑等）、促胃腸動力藥、促分泌藥、微生態(tài)制劑、生物反饋等，初次治療效果尚可，但不能解決其根本，長期治療效果欠佳，不良反應較大，長期濫用通便藥還可造成瀉藥結腸，大腸黑變病[18，19]。

中醫(yī)藥治療功能性便秘歷史悠久，具有其獨特的優(yōu)勢?！饵S帝內經(jīng)》稱功能性便秘為“大便難”“后不利”等，證多由津液不足，燥邪結于腸道，大腸干澀，運化失司，津虧為本，燥熱為標，正如《溫病條辨》云:“水不足以行舟，而結糞不下者，當增水行舟”[6]。有臨床研究表明治便秘需從脾肺入手，調其津液、氣機，用瀉藥當中病即止[8]。中醫(yī)認為便秘可分實證和虛癥，實證以氣、食、寒、熱為主，虛癥以氣、血、津液、陰、陽虛為主。脾虛日久出現(xiàn)津液虧虛；肺失肅降，通調水道功能異常，可致大腸津液不足；肝失疏泄或肝郁日久化火，熱灼津液，津液不足；腎陽虛則溫煦濡養(yǎng)功能失調，大腸失之濡養(yǎng)則傳導無力，腎陰不足導致陰液虧虛，腸道津液不足，出現(xiàn)便秘。便秘的發(fā)生發(fā)展過程中，無論是由于哪種原因引起，其病變部位和病機最終體現(xiàn)為腸道積熱，津液不足，大腸傳導失司，其治療當以滋陰增液，瀉熱通便為主，結合病因病機辨證施治，可用增液承氣湯加減[18,20]。增液承氣湯又吳鞠通所創(chuàng)，方含玄參、生地黃、麥冬、大黃、芒硝，諸藥合用，以達潤燥瀉積除熱之目的[15]。

本研究最終納入文獻8 篇，共計707例患者，其中治療組364例，對照組343例。結果顯示，臨床有效率[RR=1.27，95%CI（1.18,1.37），Z=6.58，P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義，表示口服增液承氣湯治療功能性便秘療效優(yōu)于對照組；2 項研究記錄了癥狀改善時間，結果顯示增液承氣湯治療功能性便秘的起效時間早于對照組[RR=1.42，95%CI（1.11,1.82），Z=2.78，P=0.005]。共3 項研究采用二分類方法對不良反應進行描述，結果顯示增液承氣湯治療功能性便秘的不良反應低于對照組 [RR=0.36，95%CI（0.13,0.97），Z=2.03，P=0.04]。

綜上所述，增液承氣湯加減治療功能性便秘臨床有效，起效時間較快，且不良反應發(fā)生率低。由此可見中醫(yī)藥在治療功能性便秘較西醫(yī)有優(yōu)勢。同時，需充分挖掘中醫(yī)治療的潛力，提高對便秘的治療效果和患者的生存質量。然而本研究尚存在以下不足：①納入研究的方法學質量普遍不高，嚴格按照國際或國家標準的臨床研究設計不多；②中醫(yī)藥治療功能性便秘雖有明顯臨床療效，但尚缺乏客觀、科學的評價方法及標準；③納入的8 個試驗存在局限性，尚需要更多設計嚴謹、多中心、大樣本量、合理應用盲法且隨訪時間足夠的隨機對照試驗進行高質量研究驗證，為應用增液承氣湯治療功能性便秘提供更為有力可靠的科學證據(jù)支撐。