腸外營養(yǎng)的臨床價(jià)值及合理使用
——以脂肪乳為例

李瀟瀟，翟所迪

(北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191)

1967年，Wilmore等[1]對(duì)全球首例全腸外營養(yǎng)救治病例進(jìn)行了報(bào)道，開創(chuàng)了現(xiàn)代臨床營養(yǎng)支持療法的先河。經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的探索與實(shí)踐，尤其是近年來隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)臨床營養(yǎng)與代謝的認(rèn)知也不斷加深，營養(yǎng)支持療法的理念被逐漸推廣普及，腸外腸內(nèi)營養(yǎng)制劑亦被陸續(xù)開發(fā)與應(yīng)用，無數(shù)患者因此獲益。

經(jīng)腸內(nèi)或腸外途徑為不能正常進(jìn)食的患者提供適宜營養(yǎng)素的方法，即營養(yǎng)支持療法，含營養(yǎng)補(bǔ)充、營養(yǎng)支持及營養(yǎng)治療3部分內(nèi)容[2]。在臨床上通常認(rèn)為腸外腸內(nèi)營養(yǎng)藥品的合理使用應(yīng)遵循營養(yǎng)支持的患者識(shí)別、啟動(dòng)時(shí)機(jī)評(píng)估、支持途徑選擇、劑量方案制定及監(jiān)護(hù)方案實(shí)施5項(xiàng)基本要素形成的診療流程[3]。然而，如何選擇目標(biāo)患者并實(shí)施規(guī)范化的營養(yǎng)支持療法，是營養(yǎng)支持臨床實(shí)踐中面臨的挑戰(zhàn)。

作為營養(yǎng)支持療法的方式之一，腸外營養(yǎng)可通過胃腸外途徑為人體代謝需要提供基本營養(yǎng)素，適用于無法給予腸內(nèi)營養(yǎng)或腸內(nèi)營養(yǎng)無法滿足代謝需求的患者[2]。脂肪乳是腸外營養(yǎng)的重要組成成份之一，其生物學(xué)特征近似于天然乳糜微粒，可為人體提供能量和必需脂肪酸[2]。本文以脂肪乳為例，闡述其使用的必要性與種類選擇依據(jù)，以期為促進(jìn)腸外營養(yǎng)制劑合理使用提供參考。

1 腸外營養(yǎng)的臨床價(jià)值

在適應(yīng)癥人群中，合理使用腸外營養(yǎng)可改善患者的臨床結(jié)局。對(duì)于腸衰竭者，腸外營養(yǎng)是臨床治療的基石之一，可挽救生命[3-6]。此類患者因功能性腸道減少(如短腸綜合征)、腸道運(yùn)動(dòng)功能受損(如腸梗阻)或廣泛實(shí)質(zhì)損傷(如放射性腸炎、腸系膜上動(dòng)脈血栓所致廣泛腸壞死)等原因，腸道功能下降至難以維持消化、吸收營養(yǎng)所需的最低生理需要量，故需要腸外營養(yǎng)維持生命[5]。應(yīng)用腸外營養(yǎng)成功維持生命的全球首例患者為1例先天性腸閉鎖新生兒[1]，我國首例患者則為1例小腸全切女性患者[7]。對(duì)于長時(shí)間(>7天)無法經(jīng)腸內(nèi)途徑攝入營養(yǎng)素者(如嚴(yán)重創(chuàng)傷下短期無法利用胃腸道)或攝入不足無法耐受者(如妊娠劇吐、頑固性腹瀉)，腸外營養(yǎng)或補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)可幫助機(jī)體獲取足量的營養(yǎng)素，從而減少營養(yǎng)相關(guān)不良臨床結(jié)局(如營養(yǎng)不良、感染性并發(fā)癥、住院時(shí)間延長等)發(fā)生，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)[8-11]。對(duì)于存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(NRS2002評(píng)分≥5分或NUTRIC評(píng)分≥5分)或嚴(yán)重營養(yǎng)不良且無法啟動(dòng)腸內(nèi)營養(yǎng)的重癥患者[12]，入重癥監(jiān)護(hù)室3～7天啟動(dòng)腸外營養(yǎng)亦可獲益[8,12]。對(duì)于終末期患者，腸外營養(yǎng)可作為緩和醫(yī)療的一部分，用于改善終末期患者的生活質(zhì)量[13]。

2 腸外營養(yǎng)的啟動(dòng)應(yīng)遵循營養(yǎng)支持療法的診療規(guī)范

根據(jù)相關(guān)指南和共識(shí)[3,14-15]，總結(jié)營養(yǎng)支持療法的實(shí)施流程。見圖1。

TPN：全腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition)；ONS：口服營養(yǎng)補(bǔ)充(oral nutritionalsupplements)；TEN：全腸內(nèi)營養(yǎng)(total enteral nutrition)；SPN：補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)(supplemental parenteral nutrition)；NRS 2002:營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002(nutritional risk screening 2002);GLIM:全球(營養(yǎng))領(lǐng)導(dǎo)人發(fā)起的營養(yǎng)不良(global leadership initiative on malnutrition)圖1 營養(yǎng)支持療法實(shí)施流程

專業(yè)人員需在成人患者入院后48 h內(nèi)應(yīng)用NRS 2002工具對(duì)其進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查。對(duì)于經(jīng)篩查存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)者(NRS 2002評(píng)分≥3分)或者進(jìn)一步以GLIM評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)診斷為營養(yǎng)不良者，需結(jié)合臨床實(shí)施營養(yǎng)干預(yù)；營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查為陰性者(NRS 2002評(píng)分<3分)，1周后進(jìn)行復(fù)篩[3,14-15]。

實(shí)施營養(yǎng)支持療法時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇腸內(nèi)營養(yǎng)途徑；如經(jīng)評(píng)估存在腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌或以腸內(nèi)營養(yǎng)途徑無法達(dá)到目標(biāo)能量及蛋白質(zhì)需要量時(shí)，方可啟動(dòng)腸外營養(yǎng)[16-17]。隨著對(duì)腸屏障功能、腸道微生態(tài)認(rèn)識(shí)的逐漸深入，越來越多的證據(jù)提示腸內(nèi)營養(yǎng)在滋養(yǎng)腸黏膜、維護(hù)腸屏障功能方面具有較大優(yōu)勢(shì)。相關(guān)研究[7,9,11]提示，腸內(nèi)營養(yǎng)是營養(yǎng)支持治療的首選方式已成為共識(shí)。

3 腸外營養(yǎng)處方的制定

有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)者，如同時(shí)存在腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌或需要通過腸外營養(yǎng)補(bǔ)充療法幫助達(dá)到營養(yǎng)給予目標(biāo)時(shí)，可進(jìn)一步制定腸外營養(yǎng)處方。在制定過程中，應(yīng)根據(jù)機(jī)體實(shí)際代謝需要準(zhǔn)確地給予營養(yǎng)素。腸外營養(yǎng)液由碳水化合物、脂肪乳、氨基酸、維生素、電解質(zhì)及微量元素等組成[18-19]。其中，脂肪乳是腸外營養(yǎng)理想的供能物質(zhì)，亦可提供必需脂肪酸，能夠維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，甚至影響機(jī)體免疫功能等[20]。本文以脂肪乳的合理使用為例，簡述腸外營養(yǎng)處方制定依據(jù)。見圖2。

圖2 腸外營養(yǎng)處方制定與實(shí)施流程(以脂肪乳為例)

3.1 脂肪乳的適用人群

腸外營養(yǎng)配方中常規(guī)推薦使用脂肪乳[20-21]，并應(yīng)在藥師協(xié)助下優(yōu)先以全營養(yǎng)混合液(total nutrient admixture，TNA)形式給予[19-21]。然而對(duì)于有高脂血癥或脂代謝障礙的患者，應(yīng)根據(jù)患者的代謝情況決定是否應(yīng)用脂肪乳[22]。當(dāng)患者存在休克、重度高甘油三酯血癥(三酰甘油>400 mg/dl或>4.5 mmol/L[20])或嚴(yán)重脂質(zhì)代謝紊亂時(shí)，禁用脂肪乳[2,21]。

3.2 脂肪乳的品種選擇

自1961年以大豆油為基礎(chǔ)的全球首個(gè)脂肪乳上市至今，脂肪乳已更迭3代[23]。在選擇脂肪乳時(shí)，應(yīng)綜合考慮不同來源脂肪的組成，包括脂肪酸類型、組成比例及抗氧化劑。

第1代：以大豆油為基礎(chǔ)的脂肪乳。1961年上市的長鏈脂肪乳C14～24(long chain triglyceride-lipid emulsion，LCT-LE)由100%大豆油組成，含少量甘油及卵磷脂，是必需脂肪酸的良好來源。LCT-LE適用于大部分需要腸外營養(yǎng)支持的患者，亦是當(dāng)前唯一具有妊娠及哺乳期婦女安全性證據(jù)的脂肪乳(僅指10%和20% LCT-LE，不包括30% LCT-LE)[24]。因長鏈甘油三酯(long chain triglyceride，LCT)進(jìn)入線粒體時(shí)依賴肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)，其代謝速度較慢[25-26]。新生兒及早產(chǎn)兒、脂肪代謝功能減退者(如糖尿病酮癥酸中毒、肝功能不全等)應(yīng)慎用LCT-LE[20]。

第2代：替代部分大豆油的脂肪乳。① 中/長鏈脂肪乳C6～24或C8～24(medium and long chain triglyceride-lipid emulsion，MCT/LCT-LE)于1984年上市，由50%中鏈甘油三酯(middle chain triglyceride，MCT)和50%大豆油組成，含少量甘油及卵磷脂，部分制劑含抗氧化劑維生素E。② 橄欖油脂肪乳C14～24(olive oil-lipid emulsion，OO-LE)于1996年上市，由80%橄欖油和20%大豆油組成，含少量甘油及卵磷脂。③ 結(jié)構(gòu)脂肪乳C6～24(STG-LE)，于2000年上市，由75%混合鏈甘油三酯和少量LCT、MCT組成，含少量甘油及卵磷脂。以MCT/LCT-LE為例，含有部分無需依賴肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)的MCT，可以輔酶A和酮體形式供能，其半衰期僅為LCT半衰期的1/2，故其代謝、供能速度更快[25-26]。在臨床應(yīng)用中，MCT/LCT-LE的滴注速度不宜過快。此外，因MCT的代謝物酮體可穿透血腦屏障[27]，MCT中的辛酸亦有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性[28]，故禁用于糖尿病酮癥酸中毒者等。

第3代：含魚油的脂肪乳。① ω-3魚油脂肪乳C14～24(fish oil-lipid emulsion，F(xiàn)O-LE)于2000年上市，由100%魚油組成，含少量甘油、卵磷脂及抗氧化劑維生素E。② 多種油脂肪乳C6～24(SMOF)于2004年上市，由30%大豆油、30%MCT、25%橄欖油及15%魚油組成，含少量甘油及卵磷脂。

魚油含有豐富的ω-3，多為不飽和脂肪酸，臨床研究已證實(shí)[29-31]含魚油的脂肪乳可減少擇期手術(shù)患者與重癥患者的感染并發(fā)癥發(fā)生，縮短其住院時(shí)間[29-33]。與第1代和第2代脂肪乳相比，含魚油的脂肪乳在重癥患者中具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)[34-35]，已獲多個(gè)指南推薦[8-9,12]。但與第1代和第2代脂肪乳相比，含魚油的脂肪乳在早產(chǎn)兒和足月新生兒中的獲益當(dāng)前仍不明確，亟待積累更多證據(jù)[36-37]。需要注意的是，F(xiàn)O-LE無法提供全部必需脂肪酸，不得作為腸外營養(yǎng)液中唯一的脂肪乳來源，需要與其他脂肪乳合用。而對(duì)于出現(xiàn)腸衰竭相關(guān)肝損傷的患兒，如果結(jié)合膽紅素或直接膽紅素持續(xù)上升且≥34.2 mmol/L(2 mg/dl)時(shí)，F(xiàn)O-LE可作為搶救用藥單獨(dú)應(yīng)用，直至患兒病情緩解[20]。除OO-LE以外，上述脂肪乳均被《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2020年)》[38]收錄，并以乙類藥品管理；其中SMOF為2019年談判品種。

需要注意的是，脂肪乳存在支付限制：① 經(jīng)篩查明確具有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)且不能經(jīng)飲食或使用“腸內(nèi)營養(yǎng)劑”補(bǔ)充足夠營養(yǎng)的重癥住院患者方可予支付脂肪乳[38]。② STG-LE和SMOF限肝功能不全(嚴(yán)重肝功能不全者除外)患者的二線用藥。③ FO-LE的使用限重度炎癥及感染的患者[38]。

3.3 脂肪乳的劑量方案

在腸外營養(yǎng)中，脂肪乳的供能比例由患者的脂代謝情況決定。通常情況下，脂肪乳提供25%～50%的非氮熱卡(應(yīng)≤60%的非氮熱卡，否則無法代謝)[21]，且脂肪乳的總劑量應(yīng)≤1.5 g/(kg·d)，包括非營養(yǎng)液來源的脂肪[20]。當(dāng)以LCT-LE為脂肪酸來源時(shí)，其劑量應(yīng)≤1.0 g/(kg·d)[20]，以避免腸外營養(yǎng)相關(guān)肝損傷。當(dāng)脂肪乳中含有魚油時(shí)，魚油劑量：新生兒第1天1 g/(kg·d)，第2天2 g/(kg·d)，第3天 3 g/(kg·d)；嬰幼兒及兒童≤3 g/(kg·d)；成人：0.1～0.2 g/(kg·d)[20]。需要注意的是，對(duì)于超重或肥胖患者，應(yīng)以校正體重計(jì)算營養(yǎng)素給予量。

4 腸外營養(yǎng)的給藥過程注意事項(xiàng)

① 為模擬正常生理?xiàng)l件下對(duì)營養(yǎng)素的吸收，脂肪乳的輸注限速為≤1.5～2 g/(kg·d)，取決于不同種類的脂肪乳。② 當(dāng)以全腸外營養(yǎng)液形式給予時(shí)，推薦每天持續(xù)輸注≥16 h，并以持續(xù)輸注24 h為最佳[20]。③ 在連續(xù)輸注腸外營養(yǎng)液期間，如血清甘油三酯異常(成人>3 mmol/L，兒童>1.7 mmol/L)時(shí)，應(yīng)降低輸注速度或終止輸注。④ 如完成輸注后12 h，甘油三酯水平仍然異常，應(yīng)視為脂代謝異常，為脂肪乳禁用人群。⑤ 推薦在應(yīng)用含脂肪乳的腸外營養(yǎng)期間規(guī)律監(jiān)測(cè)肝功能水平(在院期間每周監(jiān)測(cè)1次)，尤其是對(duì)于應(yīng)用腸外營養(yǎng)的兒童，監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括：總膽紅素、結(jié)合膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等[20]。

在當(dāng)前國家促進(jìn)合理用藥的指揮棒下，腸外營養(yǎng)的規(guī)范應(yīng)用與管理需遵循高要求、嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)。作為腸外營養(yǎng)中的重要組份，脂肪乳的臨床應(yīng)用亦應(yīng)遵循規(guī)范的營養(yǎng)支持療法實(shí)施流程，并根據(jù)脂肪乳特點(diǎn)與患者的病生理需求，在充分兼顧國家醫(yī)療保險(xiǎn)政策中對(duì)此類藥品的支付限定下合理使用脂肪乳。