張萍，宋慧君，黃開淑，李雙昕，熊湘武

“提高生殖健康水平” 是我國中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要的主題之一，也是我國人口健康戰(zhàn)略的核心內(nèi)容。隨著2016年我國 全面“二孩”政策的實(shí)施，高齡產(chǎn)婦人數(shù)大幅提升，不孕人群比重與生育風(fēng)險(xiǎn)不斷加大。做好育齡婦女的不孕高危因素篩查，是我國當(dāng)前人口健康戰(zhàn)略的迫切需求。

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，是引起不排卵性不孕的主要原因之一[1]，PCOS的臨床表現(xiàn)主要有月經(jīng)不調(diào)、不孕、肥胖、多毛或痤瘡等，主要特征為雄性激素產(chǎn)生過剩、排卵異常和胰島素抵抗[2]。由于PCOS病情進(jìn)展緩慢，絕大多數(shù)患者直到婚后發(fā)現(xiàn)不孕才治療。早期篩查有助于對患者進(jìn)行規(guī)范化治療，提高患者受孕率、減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥[3]。

抗苗勒氏管激素(anti-müllerian hormone,AMH)是一種分子量為140 kDa的二聚糖蛋白激素，因能反映休眠的原始卵泡池的大小，被認(rèn)為是卵巢儲備的有效標(biāo)記物[4]。在PCOS的診斷中，AMH被認(rèn)為是一種超聲檢查的替代標(biāo)志物[5]。目前對體檢人群生殖健康的研究主要集中在生殖道感染和宮頸癌篩查，對PCOS的篩查研究尚未見報(bào)道[6-8]。因此制定一般體檢人群PCOS篩查流程、評價(jià)AMH的輔助診斷價(jià)值，有助于提高育齡婦女生殖健康水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年12月至2019年10月在常德市第一人民醫(yī)院健康管理中心體檢的月經(jīng)不規(guī)律的育齡女性124例，其中97例簽署知情同意書后被納入研究隊(duì)列，并免費(fèi)檢測了AMH。97例中因4例患有甲狀腺疾病，1例為婦科腫瘤術(shù)后患者被排除，最終入組92例，經(jīng)婦科和生殖科醫(yī)生共同診斷48例為PCOS患者。檢后健康管理組對確診的48例PCOS患者提供了專業(yè)的生活方式指導(dǎo)并定期隨訪，根據(jù)體檢者目前是否有生育意愿建議去相關(guān)專科就診。研究對象入組情況見圖1。

圖1 研究對象入組及干預(yù)流程圖

① 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡19～45歲月經(jīng)不規(guī)律的育齡女性，包括以下4種情況：初潮2～3年后不能建立規(guī)律月經(jīng)；繼發(fā)性閉經(jīng)(正常月經(jīng)建立后停經(jīng)時(shí)間≥6個(gè)月或按自身原有月經(jīng)周期計(jì)算停經(jīng)超過以往3個(gè)月經(jīng)周期)；月經(jīng)稀發(fā)(周期>35天及停經(jīng)時(shí)間<6個(gè)月)[9]；不規(guī)則子宮出血。② 排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺疾??；婦科相關(guān)腫瘤；庫欣綜合征；先天性腎上腺皮質(zhì)增生。本研究得到常德市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)我國《多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS330-2011)》[10]， 即在月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血的基礎(chǔ)上含下面任意一項(xiàng)診斷為可疑PCOS,① 高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)；② 超聲表現(xiàn)為卵巢多囊樣改變(polycystic ovary,PCO)?？梢蒔COS者再逐一排除其它可能引起高雄激素血癥和排卵異常的疾病即可確診。

1.2.1 多囊卵巢綜合征引起高雄激素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 高雄激素的診斷可以基于臨床癥狀或血清雄激素測定[11]。高雄激素血癥臨床表現(xiàn)主要為多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā)、男性化等，出現(xiàn)其中任一體征即可診斷為高雄激素血癥。實(shí)驗(yàn)室檢查血清總睪酮水平正?；蜉p度升高，通常不超過正常范圍上限的2倍；可伴有雄烯二酮水平升高，脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮水平正?；蜉p度升高[12]。

1.2.2 多囊卵巢綜合征引起高雄激素的主要臨床表現(xiàn) 體檢過程中由外科醫(yī)生和心電圖室護(hù)士判斷體檢者是否存在高雄激素的主要臨床表現(xiàn)。外科醫(yī)生判斷患者是否存在上唇的粗毛及面頰下部、頸部的痤瘡，心電圖室護(hù)士判斷乳暈、臍部周圍的粗毛及前胸的痤瘡。

1.3 抗苗勒氏管激素的檢測方法

采用TECAN全自動酶免分析儀(檢測儀器型號Sunrise)檢測血清AMH水平，試劑盒購自廣州康潤科技有限公司。對于閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)者在孕激素撤退性出血后第3～5 天采血，僅月經(jīng)周期延長的患者在月經(jīng)周期第 3～5 天采血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組體檢結(jié)果比較

納入研究的92例育齡婦女中48例最終被診斷為PCOS，占52.2%，非PCOS患者44例，占47.8%。 PCOS組月經(jīng)周期延長的嚴(yán)重程度明顯高于非PCOS組，停經(jīng)3個(gè)月以上的占77.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)；PCOS組AMH值、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、甘油三酯水平明顯高于非PCOS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組體檢結(jié)果比較例(%)]

2.2 多囊卵巢綜合征診斷的Logistic回歸模型

PCOS診斷的Logistic回歸模型一中包含的變量有年齡、月經(jīng)周期、是否有高雄激素的臨床表現(xiàn)、是否有PCO以及BMI；模型二在模型一的基礎(chǔ)上增加了AMH。Logistic回歸結(jié)果顯示：在未納入AMH值的模型一中，僅彩超提示PCO的女性被診斷為PCOS的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=47.375,95%CI:8.257-271.805)；在納入AMH值的模型二中，年齡較大(OR=1.276,95%CI:1.041-1.565)、彩超提示PCO(OR=496.667,95%CI:24.839,9 930.874)、BMI值較高(OR=1.15,95%CI:1.003-1.320)和AMH值較高(OR=4.83,95%CI:1.777-13.129)的體檢者被診斷為PCOS的風(fēng)險(xiǎn)更高。運(yùn)用Cox&Snell R 方評估模型的擬合優(yōu)度，模型二的R2(0.604)比模型一的R2(0.432)增加了0.172，說明納入AMH后的模型二的擬合度更佳，詳見下頁表2。

表2 多囊卵巢綜合征診斷的Logistic回歸模型

2.3 抗苗勒氏管激素對多囊卵巢綜合征的診斷價(jià)值

以《多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS330-2011)》[10]驗(yàn)證AMH對PCOS的診斷，ROC曲線下面積為0.84，大于機(jī)會參考線下面積0.5[13]，提示AMH具有診斷價(jià)值，見圖2。依據(jù)約登指數(shù)最大化，分析得出AMH輔助診斷PCOS的最佳分界值為5.96 ug/L，靈敏度為79.2%，特異度為77.3%，具體統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果詳見下頁表3。

表3 ROC曲線下面積及檢驗(yàn)效能

圖2 以AMH值診斷PCOS的ROC曲線

2.4 體檢人群高危因素篩查流程

PCOS篩查對象為19～45歲育齡婦女，依據(jù)體檢結(jié)果對體檢者患PCOS的危險(xiǎn)度進(jìn)行評級，評級主要依據(jù)體檢者是否存在以下4個(gè)方面的問題：① 健康調(diào)查問卷是否自述有月經(jīng)史異常；② 測量室計(jì)算的BMI≥24 kg/m2；③ 心電圖室檢查護(hù)士和外科診室醫(yī)生觀察體檢者的皮膚判斷是否有高雄激素的臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡；④ 彩超室診斷體檢者是否有PCO。具體評級流程見下頁圖3。自述有月經(jīng)史異常的育齡女性合并以上另外3項(xiàng)中任意一項(xiàng)癥狀即為PCOS高風(fēng)險(xiǎn)人群，等級越高，被診斷為PCOS的可能性越大。

圖3 體檢人群患PCOS的危險(xiǎn)度評價(jià)流程

3 討論

隨著《“健康中國2030”規(guī)劃細(xì)要》的提出，我國體檢市場規(guī)模以年均5.6%的速度增長[14]，體檢量在2017年超過5億人次[15]。我國PCOS的患病率各地區(qū)報(bào)道有差異，約為5%～10%[16]。以患病率5%估算我國體檢機(jī)構(gòu)每年可篩查出PCOS患者超1 000萬[17]。健康體檢是實(shí)施疾病早期預(yù)防的有效手段之一。早期篩查并及時(shí)干預(yù)PCOS患者的內(nèi)分泌代謝紊亂，對其長期健康具有非常重要的臨床意義[18]。健康體檢基本項(xiàng)目中的必檢項(xiàng)目包括了健康調(diào)查問卷、身高體重的測量、外科、心電圖和超聲檢查[19]，因此可以依據(jù)體檢者的一般檢查結(jié)果，評估體檢者患PCOS的危險(xiǎn)度，對于高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)一步做AMH檢測，提高PCOS的早篩率。

彩色超聲檢查是目前診斷PCOS的有效方法，超聲下顯示一側(cè)或雙側(cè)卵巢體積≥10 mL和(或)直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)是PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[12]。目前體檢機(jī)構(gòu)篩查女性婦科相關(guān)疾病以盆腔彩超為主[20]，而經(jīng)陰道彩超與盆腔彩超相比，對患者卵巢物理指標(biāo)的反映更精確，診斷PCOS的準(zhǔn)確性更高[21]。對于體型肥胖的PCOS患者，盆腔彩超更難顯示出理想圖像。所以體檢機(jī)構(gòu)可以將盆腔彩超作為PCOS的篩查方式，但PCOS的確診仍依賴于陰道彩超。在一些陰道超聲檢查不適用的情況下(如無性生活史的患者)，結(jié)合AMH進(jìn)行PCOS的診斷，可提高診斷的簡便性，彌補(bǔ)盆腔彩超下竇卵泡計(jì)數(shù)困難。

本研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)之一的PCO來作為篩查PCOS的危險(xiǎn)度評級指標(biāo)，是因?yàn)镻CO并非PCOS患者所特有，正常育齡期婦女中20%～30%也可能出現(xiàn)PCO[12]。最新的國際PCOS指南也建議不要在女性月經(jīng)初潮8年內(nèi)使用超聲診斷的PCO來確診PCOS[22],因此體檢者被篩查出PCO后，還需醫(yī)生逐一排除其他可能引起排卵異常的疾病才能確診PCOS。

《多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS330-2011)》[10]中高雄激素的臨床表現(xiàn)被作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但本研究中Logistic回歸分析提示高雄激素的臨床表現(xiàn)在模型中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的解釋是納入研究的非PCOS患者中有38.3%也出現(xiàn)了高雄激素的臨床表現(xiàn)，這可能是由于其它原因如熬夜[23]、精神壓力大[24]引起，建議今后的研究加以鑒別。

本研究還發(fā)現(xiàn)PCOS組甘油三酯水平明顯高于非PCOS組，這和國內(nèi)外的研究結(jié)論一致[25]。已有研究證實(shí)約有50%的PCOS患者常伴有不同程度的胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥。高胰島素血癥可造成脂代謝紊亂，出現(xiàn)高脂血癥[26]。另外脂肪細(xì)胞分泌的Betatrophin因子抑制脂蛋白酯酶減少了三酰甘油的清除，也能導(dǎo)致血清三酰甘油水平升高[27]。最新的PCOS診療指南已將生活方式干預(yù)列為PCOS的基礎(chǔ)治療，尤其是對合并超重或肥胖的PCOS患者[12]。相比藥物治療，飲食、運(yùn)動等生活方式干預(yù)被認(rèn)為是治療PCOS成本最低的方式。體檢篩查出來的PCOS患者，體檢機(jī)構(gòu)可以給予相應(yīng)的健康指導(dǎo)并根據(jù)其有無生育需求，推薦患者去內(nèi)分泌科或生殖科就診，以達(dá)到早篩查、早治療的目的。

目前PCOS尚無法治愈，對癥治療和生活方式管理仍然是首選治療方案，目前國際上PCOS治療的研究熱點(diǎn)集中在營養(yǎng)干預(yù)和調(diào)節(jié)腸道微生物平衡[28]。Moridi I等[29]的研究就發(fā)現(xiàn)PCOS患者補(bǔ)充維生素D后血清AMH顯著降低，但非PCOS的排卵期婦女中補(bǔ)充維生素D后，AMH顯著增加。國內(nèi)劉師偉等[30]的研究也證實(shí)PCOS患者的維生素D水平較健康人群明顯降低。但尚無證據(jù)表明PCOS患者補(bǔ)充維生素D能改善她們的健康結(jié)局，未來應(yīng)該開展更多營養(yǎng)元素與PCOS患病之間的研究，從而更有效地降低PCOS的患病率。

本研究存在一定局限性，研究對象僅包含一家公立醫(yī)院健康管理中心的94例樣本，建議今后的研究擴(kuò)大篩查規(guī)模，以避免因樣本量不足引起的偏移。另外，雖然已有研究表明對無性生活的女性，經(jīng)直腸彩超相比盆腔彩超對PCOS的診斷率更高[31]，但從體檢篩查的可操作性及體檢客戶對檢查舒適度的需求高于普通病人的角度考慮，未選擇直腸彩超作為PCOS篩查的方式之一，這也是本研究的不足之處。