李秀巖，王艷宏，王科軍，呂邵娃，楊志欣，王銳，管慶霞，馮宇飛，李偉男，李永吉*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150040；2.濱州醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003)

如意金黃散是中醫(yī)外科經(jīng)典名方之一，臨床應(yīng)用廣泛，其最早詳細(xì)記載出于明代陳實(shí)功編著的《外科正宗》[1]，目前收錄于2015年版《中國(guó)藥典》一部[2]，處方為：天花粉(上白)十斤(5 kg)；大黃、黃柏、姜黃各五斤(2.5 kg)；白芷五斤(2.5 kg)；天南星、蒼術(shù)、紫厚樸、陳皮、甘草各兩斤(1 kg)；此方由于多數(shù)藥的色澤呈金黃色，故稱之為金黃散(《嵩崖遵生》卷十二)。《外科正宗》記載:“凡外科一切諸般頑惡腫毒，隨手用之，無(wú)不應(yīng)效”,加上此方適應(yīng)癥非常廣泛，又名金黃如意散或神效金黃散(《良朋匯集》卷五)?，F(xiàn)代可用于治療靜脈炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、藥物外滲性皮膚損傷、瘡瘍、流行性腮腺炎、帶狀皰疹、糖尿病足潰瘍等病。本文針對(duì)查閱到的104本中醫(yī)古籍中金黃散的處方組成、劑量配比和劑型方面內(nèi)容進(jìn)行比較，對(duì)其歷史沿革做一總結(jié)，不僅可以弘揚(yáng)古代傳統(tǒng)方劑的應(yīng)用，還可以為其二次開發(fā)提供依據(jù)。

1 如意金黃散歷史沿革

1.1 處方原方出處

以“金黃散”為主題詞，于中醫(yī)智庫(kù)、中醫(yī)古籍全文等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到涉及的中醫(yī)古籍共104本，很多古籍記載的金黃散與現(xiàn)今的如意金黃散組方差異較大，比如《本草綱目》[3](四)和《婦人大全良方》[4]中記載的金黃散均出自于《婦人經(jīng)驗(yàn)方》，組方為川大黃、粉草；《景岳全書》[5](五)中記載的金黃散組方為滑石粉和甘草；《博濟(jì)方》[6]中記載的金黃散組分為蒲黃、延胡索和桂心；如果以“如意金黃散”為主題詞，檢索到涉及的中醫(yī)古籍29本，其中對(duì)其組方、制法及功效論述完整的有9本，分別是明代的《外科正宗》[1]、清代《奇方類編》[7]、《外科傳薪集》[8]、《外科方外奇方》[9]、《嵩崖遵生》[10]、《良朋匯集經(jīng)驗(yàn)神方》[11]、《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》[12]、《時(shí)疫辨》[13]、《保赤新編》[14]8本書中均有較詳細(xì)的記載。這9本古籍中的組方雖略有不同，但均在《外科正宗》的原方基礎(chǔ)上略有加減。

1.2 組方和用量

本文將這9本古醫(yī)籍組方中各味藥材用量總結(jié)如下(見表1)。由表中可看出《奇方類編》中去掉姜黃，增加僵蠶，《外科傳薪集》中減少了大黃和天花粉的用量，去掉厚樸；《外科方外奇方》中去掉大黃和甘草，增加了石菖蒲、川郁金和生半夏；其余處方組成均為天花粉、大黃、黃柏、姜黃、白芷、天南星、蒼術(shù)、紫厚樸、陳皮、甘草。方中各藥結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，其中天花粉苦、寒，清熱瀉火，用量最大，為君藥；黃柏苦、寒，瀉火解毒；大黃，苦、寒、清熱瀉火；姜黃辛、苦、溫，行氣活血；白芷辛、溫，消腫止痛，共為臣藥；厚樸、陳皮、蒼術(shù)、天南星皆為辛溫，共為佐藥；甘草為佐使。此方雖用于陽(yáng)癥瘡瘍，但辛溫的藥味和量均大于苦寒之藥。這正是由于辛溫之藥有發(fā)散行氣之功，可散邪于表，給邪以出路。在《奇方類編》中，改姜黃為僵蠶，則是為了提高方劑祛風(fēng)止痛、化痰散結(jié)之功效?！锻饪品酵馄娣健吩凇锻饪普凇返幕A(chǔ)上，加入石菖蒲、川郁金、生半夏，提高了方劑的行氣燥濕功效，消痞散結(jié)功效。

表1 不同醫(yī)書中如意金黃散處方用量比較

1.3 制劑和用法歷史沿革

古籍中如意金黃散的制備工藝均為曬干、制成細(xì)粉、瓷器收集，需注意的是很多古籍中強(qiáng)調(diào)勿令泄氣，現(xiàn)代研究也有人證實(shí)，此藥如未密封久置后，藥效大為降低，說明了此方中揮發(fā)性成分發(fā)揮了重要的作用。如意金黃散的現(xiàn)代劑型有下列幾種：

1.3.1 散劑

散劑是我國(guó)古老的劑型之一，最早見于張仲景的《傷寒雜病論》。外用散劑可因治療目的不同有不同的使用方法，常見方法有撒敷法、調(diào)敷法、吹敷法等?！独碛羼壩摹分刑岬健巴庵沃砑葍?nèi)治之理”說明外用制劑也可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生調(diào)理作用。歷代醫(yī)籍中如意金黃散均需根據(jù)辨證施治的原則，與相應(yīng)賦性劑調(diào)制后使用，如以茶蜜同制，治療發(fā)熱未成膿者；以蔥蜜同制，治療大瘡已成者；以蔥酒煎調(diào)，治療漫腫無(wú)頭者；以蜜水調(diào)敷，治療風(fēng)熱惡毒所生患；還可與鮮草藥汁調(diào)敷，如板藍(lán)根葉搗汁調(diào)和，治療天泡、火丹等。禤國(guó)維[15]依據(jù)中醫(yī)的辯證施治原則，將如意金黃散引調(diào)法分為用新鮮汁液調(diào)敷、蜂蜜水調(diào)敷、麻油調(diào)敷、綠茶水調(diào)敷、南天仙子與水調(diào)敷、凡士林調(diào)成軟膏，且調(diào)敷時(shí)宜中間留孔，提高療效。

1.3.2 膏劑

由于如意金黃散臨床使用時(shí)常需要調(diào)制后敷于患處，使用不便，而乳膏劑外觀平滑美觀，使用方便，故管延臣等[16]將如意金黃散中除大黃、生天南星外其余藥材用75%乙醇水浴回流提取，過濾回收后加入基質(zhì)和大黃、生天南星的最細(xì)粉末制成水包油型乳膏劑。路錦玲[17]分別用水煎煮法和60%乙醇滲漉提取法制得如意金黃散浸膏，分別加入基質(zhì)制成乳膏。采用小鼠足跎浮腫試驗(yàn)和小鼠耳腫脹試驗(yàn)對(duì)比以上兩種方法制得的如意金黃散乳膏抗炎消腫的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)60%乙醇滲漉法制得的如意金黃散乳膏外觀較好，藥理作用最強(qiáng)。

1.3.3 凝膠劑

凝膠劑由于在皮膚的正常溫度下，可轉(zhuǎn)變?yōu)榱鲃?dòng)的液體，刺激性小，使用方便，是目前普遍受大家歡迎的劑型。童玉新[18]將如意金黃散用滲漉法提取浸膏，并與卡波姆等相關(guān)輔料混合制成凝膠劑，經(jīng)體外滲透實(shí)驗(yàn)證實(shí)其滲透性優(yōu)于散劑，且藥效持久，使用方便。楊寧[19]將如意金黃散溶于8倍無(wú)水乙醇中回流提取后濃縮成浸膏，加入卡波姆制成如意金黃散凝膠，用于治療下肢急性丹毒患者，療效較好。

1.3.4 黑膏藥

黑膏藥是中醫(yī)藥傳統(tǒng)劑型之一，可使藥物作用于皮膚、透達(dá)于腠理、疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血，達(dá)到“內(nèi)病外治”的作用。趙洪武等[20]考察傳統(tǒng)法、滲漉法、超濾法、綜合法方法制備如意金黃散黑膏藥，結(jié)果綜合法制備的如意金黃散黑膏藥成分含量較高。采用放射性同位素示蹤法測(cè)定透皮速率和血藥濃度。測(cè)得如意大黃素黑膏藥100 h內(nèi)，血藥濃度平穩(wěn)，有緩釋功能。

1.3.5 膜劑

膜劑使用方便，成膜材料與人體相容性好，患者依從性高。劉占軍等[21]考察了醇超聲和回流兩種方法提取如意金黃散，結(jié)果證明乙醇回流法成分含量最高。并以殼聚糖接枝聚甲基丙烯酸甲酯共聚物為膜材，制備如意金黃散膜劑。同時(shí)還考察了不同接枝度與有效成分的釋放度的關(guān)系。

1.3.6 巴布劑

巴布劑是以水溶性高分子材料為基質(zhì)，具有載藥量大、保濕性好、對(duì)皮膚無(wú)刺激等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床常用劑型。彭艷梅[22]將如意金黃散超微粉制成如意金黃巴布膏劑，對(duì)比如意金黃散巴布膏和普通粉對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹和醋酸所致小鼠扭體效果，結(jié)果證明如意金黃巴布膏的抗炎和鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于普通粉。

2 現(xiàn)代藥理研究

2.1 治療皮膚膿腫作用機(jī)制

皮膚膿腫是由于致病菌的侵犯皮膚導(dǎo)致的炎癥，采用如意金黃散可有效治療皮膚膿腫。徐強(qiáng)[23]等人將50只大鼠隨機(jī)分成5組，除空白組外，其余四組均使用注射金黃色葡萄球菌的方法造成皮下膿腫模型。并采用如意金黃散加減酊劑、莫匹羅星軟膏等外敷藥物治療，觀察藥物對(duì)巨噬細(xì)胞標(biāo)記物和髓過氧化物酶表達(dá)的影響。發(fā)現(xiàn)早期使用如意金黃散加減酊劑可通過調(diào)節(jié)局部促炎因子標(biāo)記物(巨噬細(xì)胞標(biāo)記物和髓過氧化物酶)的釋放，為護(hù)場(chǎng)形成提高條件。

2.2 對(duì)陽(yáng)性瘡瘍的作用機(jī)制

陽(yáng)性瘡瘍指熱毒積于體表，導(dǎo)致氣血凝滯、熱盛肉腐的瘡瘍性疾病。張遠(yuǎn)哲[24]等選取40只大鼠，以夫西地酸乳膏為陽(yáng)性對(duì)照藥，考察如意金黃散抗炎效果及對(duì)INF-γ表達(dá)的影響，結(jié)果如意金黃散組瘡瘍腫塊直徑明顯減小，病理形態(tài)也明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)。免疫組化實(shí)驗(yàn)表明如意金黃散能降低INF-γ含量，發(fā)揮抗炎作用。

2.3 拮抗前列腺增生的作用機(jī)制

前列腺增生是一種以下尿路癥狀為主的疾病，目前發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為與生長(zhǎng)因子、激素水平、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)。劉明義[25]等將48只SD雄性大鼠隨機(jī)分為6組，每組8只。實(shí)驗(yàn)組皮下注射丙酸睪酮造成前列腺增生模型，對(duì)照組注射生理鹽水。結(jié)果發(fā)現(xiàn)如意金黃貼高劑量組可明顯抑制P38,p-P38,NF-κBP65,p-NF-κBP65,STAT3,p-STAT3,JNK2的表達(dá)，并通過上調(diào)p-JNK的表達(dá)拮抗前列腺增生達(dá)到治療目的。

2.4 治療肛瘺的機(jī)制

肛瘺是肛管或直腸周圍膿腫破潰引起的病變。武國(guó)營(yíng)等[26]將116例克羅病合并肛瘺患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組和觀察組各58例。觀察組治療方案：英夫利昔單抗+非切割型掛線引流術(shù)+如意金黃膏外敷，對(duì)照組治療方案：英夫利昔單抗+非切割型掛線引流術(shù)。連續(xù)使用4周后發(fā)現(xiàn)，觀察組瘺口愈合時(shí)間均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，F(xiàn)GF-1、FGF-2、VEGF、EGF水平顯著增高，IL-1β、IL-12、TNF-α、IFN-γ水平顯著降低,故推測(cè)治療肛瘺的機(jī)制為增加細(xì)胞因子表達(dá)及降低炎癥因子水平。

2.5 治療糖尿病足潰瘍的機(jī)制

糖尿病足潰瘍是由于氣陰兩虛引起熱毒腐蝕類疾病。巴元明[27]等對(duì)比天樓解毒消腫散、莫匹羅星組和如意金黃散組對(duì)大鼠糖尿病足潰瘍模型的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這3種藥物均可明顯升高VEGF蛋白、HIF-1α及MVD的表達(dá)，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

3 小結(jié)

如意金黃散在使用方法上，中藥散劑可依據(jù)治療目的不同有不同的使用方法，例如撒敷法、調(diào)敷法、吹敷法等。古方中如意金黃散依據(jù)中醫(yī)的辯證施治原則，需用蜂蜜、麻油、綠茶水、凡士林等調(diào)成軟膏涂于患處。而現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，極易由于患者認(rèn)知方面的局限性，依從性差，從而導(dǎo)致影響療效。此外，貼敷時(shí)，由于保濕的需求要覆蓋紗布增加貼敷時(shí)間，操作繁瑣，使用極不方便。故有人將其制成膏劑、貼劑、巴布劑、膜劑等現(xiàn)代外用劑型，增加了如意金黃散的適應(yīng)性。但此類現(xiàn)代劑型最大的缺點(diǎn)是載藥量低，故如意金黃散需用有機(jī)溶劑(多是乙醇)提取后，方可制成制劑。此外，乙醇提取物與原散劑療效是否一致，還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

在制劑方面，將如意金黃散制成現(xiàn)代劑型的最大瓶頸是如何在保證原方物質(zhì)基礎(chǔ)不變的情況下，將有效成分富集，降低藥物的劑量?；诠欧街卸啻翁岬接镁谱鏊幰稍黾盈熜?，故多篇文獻(xiàn)采用乙醇回流提取或滲漉提取法，但這兩種方法都會(huì)導(dǎo)致?lián)]發(fā)油的損失，根據(jù)古方中“勿令泄氣”的說法推斷，揮發(fā)油應(yīng)發(fā)揮一定的藥效作用，故揮發(fā)油的作用機(jī)制及如何在提取過程中保留揮發(fā)油還有待進(jìn)一步研究。

藥理學(xué)方面，如意金黃散在中醫(yī)外科應(yīng)用廣泛，現(xiàn)有的研究機(jī)制主要集中在皮膚膿腫、陽(yáng)性瘡瘍、前列腺增生、肛瘺、糖尿病足潰瘍等方面的治療，對(duì)其他外科疾病的作用機(jī)制還有待于深入挖掘。