李佳卓，張鴻婷，鄒國(guó)良，郭丹丹，韓宇博，隋艷波*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種以心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常為特征的復(fù)雜臨床綜合征[1]。CHF作為心血管疾病的終末階段，嚴(yán)重危害人們的身體和心理健康[2]。盡管醫(yī)學(xué)取得了進(jìn)步，慢性心力衰竭仍然是與高全因和心血管疾病死亡率相關(guān)的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart type fatty acid binding protein，H-FABP)是目前正在研究的新型心血管生物標(biāo)志物，是一種低分子量蛋白 (14～15kDa)，在過(guò)去的幾年里H-FABP被評(píng)為是許多心血管和炎癥性疾病的生物標(biāo)志物[3]。當(dāng)心肌細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)，H-FABP可以在患者的血液中檢測(cè)到[4]。NIIZEKI等人[5]的研究表明，患者在入院時(shí)H- FABP水平的升高與死亡和非致命性心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)。由于H-FABP是心肌細(xì)胞在心肌損傷早期分泌入血的標(biāo)志，故H-FABP可以作為持續(xù)的亞臨床心肌缺血或心肌細(xì)胞損傷的標(biāo)志。我們觀察到CHF和H- FABP有顯著相關(guān)性，其原因可能為亞臨床心肌應(yīng)激延長(zhǎng)，持續(xù)的心肌細(xì)胞損傷最終導(dǎo)致CHF的逐漸進(jìn)展和惡化。這種亞臨床(缺血性)損傷是我們?cè)谘芯恐杏^察到的CHF進(jìn)展的可能觸發(fā)因素。研究表明，心肌細(xì)胞損傷后的心室重塑情況嚴(yán)重影響CHF患者的發(fā)病率及死亡率[6]。H-FABP在心肌細(xì)胞受損早期釋放進(jìn)入血液，是目前臨床上診斷早期心力衰竭的重要指標(biāo)[7]。N末端腦鈉肽前體(n-terminal pro-brain natriuretic peptide，N T-proBN P)是公認(rèn)的CHF的診斷標(biāo)記物，其對(duì)疾病的預(yù)后也有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。燧心膠囊是黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院治療心腎陽(yáng)虛型慢性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑，本研究觀察燧心膠囊對(duì)CHF患者H-FABP、 NT-proBNP及心功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2020年6月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診或住院治療的慢性心力衰竭患者60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組30例。其中對(duì)照組男17例，女13例，年齡50～75歲，平均(63.70±9.26)歲；病程2～10年，平均(5.63±3.03)年；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)14例；原發(fā)病有高血壓10例，冠心病16例，其他7例。治療組男15例，女15例，年齡52～75歲，平均(63.33±9.05)歲；病程3～11年，平均(5.73±2.75)年；NYHA心功能分級(jí)，Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)13例。原發(fā)病有高血壓12例，冠心病14例，其他6例。兩組患者性別、年齡、原發(fā)病、病程、NYHA分級(jí)等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]關(guān)于心腎陽(yáng)虛型慢性心力衰竭的中醫(yī)證候療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；

納入標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ-Ⅲ級(jí)；自愿簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能嚴(yán)重異常；孕期或哺乳期女性；嚴(yán)重室性心律失常、梗阻型心肌病、縮窄性心包炎、心源性休克、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心包填塞、未修補(bǔ)的瓣膜病、肺栓塞、有明顯感染的能增加死亡率因素者的病例。

1.2 治療方法

兩組基礎(chǔ)治療相同，所有入選病例均按《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中慢性心力衰竭診斷與治療指南給予標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療，即利尿劑、地高辛、達(dá)靶劑量/最大耐受劑量的ACEI/ARB和β受體阻滯劑等，均給予低鹽飲食、臥床休息、必要時(shí)吸氧等。治療組在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用具有益氣溫陽(yáng)、活血利水作用的中藥制劑燧心膠囊(制附子、人參、丹參、茯苓、澤瀉、甘草組成，由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院制備)，每次4粒，每日3次口服。兩組患者均連續(xù)服用藥物4周。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),①顯效：心功能提高2級(jí)以上者；②有效：心功能提高1級(jí)；③無(wú)效：心功能提高不足1級(jí)或加重。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn),①顯效：治療后證候積分為0或減少≥70%；②有效：治療后證候積分減少≥30%；③無(wú)效：治療后證候積分減少﹤30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 安全性觀察

①一般體格檢查：體質(zhì)量、體溫、脈搏、呼吸、血壓、心率；②血常規(guī)：RBC、WBC、HGB、PLT；尿常規(guī)：ERY、LRU、GLU、PRO；③肝功能：ALT、AST；腎功能：BUN、Cr；血電解質(zhì)：K、Na、Cl。以上檢查項(xiàng)目，分別于治療前、治療后各檢查1次。④觀察不良反應(yīng)。

1.4.2 血清指標(biāo)采集

兩組患者均在治療前后采集空腹12 h后靜脈血5 mL，分離血清，放射免疫法檢測(cè)血清中NT-proBNP含量，通過(guò)雙抗體夾心吸附法檢測(cè)血清中的H-FABP含量。

1.4.3 心臟超聲檢測(cè)

兩組患者均在治療前后采用美國(guó)超九型彩色多普勒超聲心動(dòng)儀，觀察患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(FS)、舒張?jiān)缙谧畲罅魉?E峰)/舒張晚期最大流速(A峰)(E/A)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候療效比較

治療組患者中醫(yī)證候療效總有效率83.3%明顯高于對(duì)照組66.7%(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組CHF患者治療前后中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后心功能療效比較

治療組心功能總有效率86.7%,明顯高于對(duì)照組73.3%(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組CHF患者治療前后心功能療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后心臟超聲心功能指標(biāo)比較

治療前兩組心臟超聲心功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組患者LVEF、FS、E/A均升高(P<0.05)。治療組與對(duì)照組比較，治療組LVEF、FS、E/A升高更明顯(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 治療前后心臟超聲指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后H-FABP、NT-proBNP水平變化比較

治療前兩組患者H-FABP、NT-proBNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組患者H-FABP、NT-proBNP水平均明顯降低(P<0.05)，治療組與對(duì)照組比較，治療組H-FABP、NT-proBNP水平降低更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 治療前后H-FABP、 NT-proBNP水平比較

2.5 安全性評(píng)價(jià)

兩組患者治療前后均行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及腎功能等常規(guī)檢查，均未見(jiàn)明顯異常，在治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制，古籍中早有論述，《雜病源流犀燭·怔忡源流》說(shuō)：“怔忡……或由陽(yáng)氣內(nèi)虛，或由陰虛內(nèi)耗”,指出CHF的基本病理改變是心陽(yáng)(氣)虛。《心衰嗽病脈證并治》指出了喘滿與瘀血的關(guān)系，血瘀是CHF的病理關(guān)鍵?！督饏T要略》又曰：“血不行則為水”，指出水濕是CHF的病理產(chǎn)物，水停是CHF的必然結(jié)果。本病多與心、肺、脾、腎同病，其中心衰臟腑病變的重點(diǎn)在心和腎，心主血，主要作用為推動(dòng)血脈，心氣心陽(yáng)不足，勢(shì)必導(dǎo)致推動(dòng)血液運(yùn)行的動(dòng)力不足，此為心衰發(fā)病的根本，但腎為元陽(yáng)之根本，心氣、心陽(yáng)不足日久必然累及到腎，腎臟失于攝納與溫煦，出現(xiàn)腎陽(yáng)不足，進(jìn)而腎氣的蒸化功能失常，水濕之邪無(wú)以外排，故出現(xiàn)畏寒肢冷、下肢水腫、尿量減少，陽(yáng)虛水泛，水飲射肺，肺臟失于宣降，故出現(xiàn)咳嗽、喘促。因此中醫(yī)治療CHF的關(guān)鍵在于益(心)氣溫(心)陽(yáng)、活血利水。

具有益氣溫陽(yáng)、活血利水作用的燧心膠囊是黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院中藥制劑，用于治療慢性心力衰竭，燧心膠囊由制附子、人參、丹參、茯苓、澤瀉、甘草組成。方中以制附子為君，辛甘大熱，歸心、腎、脾經(jīng)，既補(bǔ)心火，又助腎陽(yáng)。人參性溫，味甘，微苦，歸脾、肺、心經(jīng)，具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、安神益智的作用。制附子與人參配伍，取“參附湯”之意，《醫(yī)宗金鑒》云:“補(bǔ)后天之氣無(wú)如人參，補(bǔ)先天之氣無(wú)如附子”。附子辛熱補(bǔ)火助陽(yáng)，人參甘溫以扶陽(yáng)氣，二者辛甘相合，相須為用，奏大溫大補(bǔ)，益氣回陽(yáng)之功。同時(shí)參附相配，不僅能夠協(xié)同增效，而且附子大毒可得人參制約，彼此相畏，減毒減害?，F(xiàn)代藥理研究中制附子有增強(qiáng)心肌收縮力，改善血液循環(huán)作用，亦可以強(qiáng)心抗休克，有顯著的抗緩慢型心律失常的作用。人參提取物中人參皂苷可以減輕心肌細(xì)胞的缺氧和凋亡，具有抑制心力衰竭的作用[10]。丹參活血養(yǎng)血，化瘀通絡(luò)，祛除血瘀之病理產(chǎn)物，且調(diào)暢氣機(jī)，助痰濁、水飲進(jìn)一步消退?，F(xiàn)代藥理研究丹參有改善微循環(huán)，增加心臟收縮功能的作用。茯苓、澤瀉為方中佐使，共同起到利水消腫的作用，使小便得利，腫消水散。全方益氣溫陽(yáng)為主，活血利水為輔，“通其道，而去其邪”，從而使“陰陽(yáng)和得”。

心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)主要存在于心室肌中，CHF時(shí)心肌細(xì)胞出現(xiàn)缺血、缺氧，造成心肌損傷[11]，心肌細(xì)胞無(wú)氧代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致機(jī)體動(dòng)用脂肪酸代謝供應(yīng)能量。心肌中含有很多代謝活躍的脂肪酸組織，H-FABP對(duì)于高通量的長(zhǎng)鏈脂肪酸是必不可少的，其參與了脂肪酸的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收[12]，故在能量供應(yīng)中起關(guān)鍵作用。經(jīng)證實(shí)，H-FABP 通過(guò)將長(zhǎng)鏈脂肪酸分配給線粒體而在線粒體β氧化中發(fā)揮作用[13]。另外有研究表明，持續(xù)的心肌損傷與CHF的病理生理學(xué)進(jìn)展有關(guān)，已知是由心肌細(xì)胞壞死，凋亡，自噬變性，慢性炎癥，氧化應(yīng)激，微循環(huán)障礙，心肌纖維化引起的肌原纖維含量減少和心肌細(xì)胞丟失相關(guān)[14]。多項(xiàng)研究已證實(shí)CHF患者心肌細(xì)胞的胞質(zhì)蛋白和肌原纖維成分泄漏[15]。據(jù)報(bào)道 H-FABP 從心肌組織釋放的機(jī)制之一是由胰島素樣生長(zhǎng)因子 1(IGF-1)信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致。IGF-1 信號(hào)傳導(dǎo)抑制 microRNA-1 表達(dá)，這在心臟肥大中起重要作用，并導(dǎo)致循環(huán)中H-FABP升高[16]。心肌因缺血缺氧導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜受損，細(xì)胞通透性較前增高，故H-FABP 可以從細(xì)胞膜迅速的釋放到血液中[17]，因此H-FABP 被認(rèn)為是持續(xù)性心肌損傷的典型標(biāo)志物。研究表明根據(jù)NYHA階段I-IV，H- FABP表現(xiàn)出直線比例的增加，因此H-FABP在CHF嚴(yán)重程度的分類上表明了線性的進(jìn)展[18]。故H-FABP與心肌損傷和心室重構(gòu)明顯相關(guān)，受損心肌的多少是血中H-FABP濃度升高程度的直接原因，H-FABP與心力衰竭的嚴(yán)重程度有明顯的關(guān)系。當(dāng)CHF患者的左心室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行性降低時(shí)，H-FABP的水平不斷增加，與成熟的NT-proBNP的升高過(guò)程相當(dāng)[19]。CHF患者的 H-FABP 水平與CHF的嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局顯著相關(guān)，有著較高的靈敏度，是輔助檢測(cè)CHF的有效指標(biāo)[20]。NT-proBNP由心室壁細(xì)胞產(chǎn)生，能反映心臟容量和壓力負(fù)荷，其通過(guò)抑制醛固酮生成及腎素的生物活性，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，利尿排鈉，降低心臟容量負(fù)荷，心衰時(shí)心室壁細(xì)胞分泌大量的NT-proBNP，其升高程度和心力衰竭程度呈正相關(guān)性，H-FABP與NT-proBN的聯(lián)合測(cè)量結(jié)果顯示，兩者有助于高危 CHF 患者的危險(xiǎn)分層，是目前臨床上一項(xiàng)診斷心力衰竭和評(píng)估預(yù)后的可靠指標(biāo)，與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。

綜上所述，燧心膠囊以扶正為主，消補(bǔ)兼施，既溫補(bǔ)以益氣助陽(yáng)，改善機(jī)體心腎陽(yáng)虛狀態(tài)，又逐瘀利水，給邪以出路，促使體內(nèi)的瘀血、痰濁、水停等病理產(chǎn)物排出，故在西醫(yī)規(guī)范化治療基礎(chǔ)上，加用具有益氣溫陽(yáng)、活血利水作用的中藥制劑燧心膠囊治療心腎陽(yáng)虛型慢性心力衰竭臨床療效明確。