基于數(shù)據(jù)挖掘中藥治療痛風配方規(guī)律研究

童曉嵐,蘭濟樂,張 芯,阮葉萍

(浙江中醫(yī)藥大學，浙江 杭州 310053)

痛風是一種由于嘌呤生物合成代謝增加，尿酸產生過多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高的代謝性疾病。它以高尿酸血癥和單尿酸鈉晶體在關節(jié)和軟組織中沉積為特征，臨床表現(xiàn)為急性痛風性關節(jié)炎或關節(jié)周圍和皮下沉積尿酸鈉晶體的慢性痛風性關節(jié)病。急性痛風的特點是發(fā)作迅速的突發(fā)性單純性關節(jié)炎，疼痛劇烈，主要累及腳、腳踝、膝蓋、手腕、手指和肘部；慢性痛風的特點是在關節(jié)、肌腱等組織中沉積尿酸鈉晶體聚集體。高尿酸血癥與代謝綜合征有很強的相關性，痛風患者通常有腎臟疾病、糖尿病和冠心病、心力衰竭和中風等血管疾病的病史[1]。痛風的患病率在世界范圍內呈上升趨勢，急性痛風性關節(jié)炎引起的疼痛和功能障礙給患者帶來了巨大的痛苦，嚴重影響生活質量。針對痛風治療，西藥起效迅速，非布司他可能促進尿酸排泄、秋水仙堿可快速控制關節(jié)炎癥及疼痛，但停藥后易復發(fā)，長期使用還可引起胃腸道反應及肝腎功能損害，存在療效差、不良反應大等問題[2]。

中醫(yī)藥在痛風的防治方面有著豐富的臨床經驗，據(jù)研究表明中藥在協(xié)助西藥發(fā)揮抗炎、降尿酸等作用的同時，可通過有效清除患者體內的濕、熱、瘀、毒之邪，并調和機體臟腑陰陽，可減少西藥治療的不良反應[3]。痛風的臨床證型諸多，其癥狀復雜多樣，西醫(yī)缺乏較為有效的治療方法，中醫(yī)藥治療強調中醫(yī)學整體觀念、以辨證論治原則，在全面分析病因、病機的基礎上進行治療，療效顯著。本文旨在通過數(shù)據(jù)挖掘技術，分析中醫(yī)藥治療痛風的用藥規(guī)律，為臨床治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究資料來源于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Date)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Sino Med)中以“痛風”“中藥”“中醫(yī)”為關鍵詞進行檢索，同時手動檢索了《丹溪心法》《準繩·瘍醫(yī)》《外科大成》《宋·太平惠民和劑局方》《萬病回春》等中醫(yī)經典著作中有關治療痛風的臨床有效處方，按照納入與排除標準篩選文獻，整理后共得到有效處方232首。

1.2 納入與排除標準 病例納入標準：①以中藥復方主治痛風，組方完整、臨床療效肯定，且療效判定標準明確；②中藥處方信息完整，有明確的功效；③中藥復方名稱相同但成分及劑量有差異；④在基礎方上加減，只保留基礎方。

排除標準：①藥方中含有西藥；②綜述、研究總結、動物實驗、理論探討等研究性文獻;③藥方中含有中藥提取物；④只有方名而組成藥物不具體或藥物不完整的處方；⑤方名不同，但組成重復者。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化 根據(jù)2020年版《中國藥典》[4]和《中藥學》[5]規(guī)范處方中中藥名稱，將相同藥物的不同名字進行統(tǒng)一，如“干蝎”改為“全蝎”，“紅大戟、紅毛大戟”合并為“紅大戟”等。并且由于中藥炮制前后性味、功效有差異，如甘草和炙甘草分開統(tǒng)計[6]。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對 嚴格按照納入與排除標準對處方進行篩選后，提取中成藥處方中的方藥信息，錄入Microsoft Excel 2016軟件，以橫坐標為中藥名稱，縱坐標為中成藥方名稱，以二分類變量的形式記錄中藥信息，即中藥出現(xiàn)1次則在相應單元格輸入“1”，未出現(xiàn)則輸入“0”，為確保數(shù)據(jù)準確性，對錄入過程的數(shù)據(jù)進行雙人交叉核對。

1.5 統(tǒng)計學方法 通過SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件對高頻中藥進行聚類分析和因子分析。運用Microsoft Excel 2016 軟件統(tǒng)計中藥頻次、性味歸經和功效；基于IBM SPSS Modeler 18.0軟件所提供的Apriori算法對高頻藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，建立“數(shù)據(jù)源→類型→Apriori→網(wǎng)絡”數(shù)據(jù)流，設置支持度≥15，置信度≥80%。

2 結 果

2.1 核心藥物頻次結果 見表1。共篩選出232個有效處方，涉及303味中藥，總頻數(shù)2798次。其中使用頻數(shù)≥20的核心藥物有40味，總頻數(shù)1793次，累積占總頻數(shù)的64.08%；排名前10位的核心藥物是薏苡仁、黃柏、土茯苓、蒼術、萆薢、牛膝、甘草、威靈仙、澤瀉、忍冬藤。

表1 治療痛風前10味核心藥物

2.2 核心藥物的性能和功效結果 見表2。性能統(tǒng)計結果顯示，核心中藥四氣多為溫、寒、平，分別占比35.00%、32.50%、25.00%，五味以苦、甘、辛為主，分別占比36.67%、30.00%、28.33%(圖1、2)。中藥歸經以肝、脾、心、肺、胃經為主(圖3)。經統(tǒng)計共包括11種功效，前5類依次是清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、祛風濕藥和補虛藥。

表2 治療痛風高頻中藥功效歸類統(tǒng)計

圖1 四氣統(tǒng)計 圖2 五味統(tǒng)計 圖3 歸經統(tǒng)計

2.3 核心藥物聚類結果 運用IBM SPSS Statistics 25軟件對高頻中藥進行聚類分析，生成聚類分析樹狀圖(圖4)。根據(jù)聚類圖中橫軸代表“距離”，中藥相聚時“距離”越小，共性越大，并結合中醫(yī)理論得到核心藥物組合10組。見表3。

圖4 核心藥物聚類分析樹狀圖

表3 治療痛風高頻中藥聚類分析

2.4 核心藥物關聯(lián)規(guī)則結果 見表4～6(圖5)。關聯(lián)規(guī)則結果顯示藥對關聯(lián)規(guī)則3條，3味中藥藥組關聯(lián)規(guī)則22條，4味中藥藥組關聯(lián)規(guī)則15條，5味中藥藥組關聯(lián)規(guī)則1條。以支持度排序常用的藥對有黃柏→蒼術，蒼術→黃柏，土茯苓→川牛膝；藥組中黃柏→牛膝、薏苡仁、蒼術的置信度高達100%；5味中藥藥組蒼術→萆薢、土茯苓、薏苡仁、黃柏的支持度為15.52%、置信度為83.33%。且所有的核心藥物組合提升度均大于1，具有統(tǒng)計學意義。

圖5 高頻藥物網(wǎng)絡分析圖

表4 藥對關聯(lián)規(guī)則分析

表5 藥組關聯(lián)規(guī)則分析(3味藥，置信度≥90%)

表6 藥組關聯(lián)規(guī)則分析(4味藥，置信度≥90%)

2.5 核心藥物因子分析結果 見表7。KMO和Bartlett球形度檢驗結果顯示F=2510.565(P<0.01)，KMO=0.642，說明可以進行因子分析，最終提取公因子14個，累積貢獻率達64.87%，表示可以涵蓋大部分藥物，提取有效載荷值大于0.35的14組藥物。

表7 核心藥物公因子分析

3 討 論

痛風在中醫(yī)學上屬于“歷節(jié)病”“白虎歷節(jié)”“痹證”等范疇[7]，痛風急性發(fā)作的病因病機以風、濕、寒、瘀、熱為主?！毒霸廊珪つ_氣》云：“痛風，外是陰寒水濕之邪襲人皮肉筋脈，內由平素肥甘過度，濕壅下焦，走注足脛，而日漸腫痛?！北砻魍鉂袂忠u和飲食不節(jié)內生濕熱，或毒邪流注四肢關節(jié)會導致痛風性關節(jié)腫痛?！吨嗅t(yī)病證診斷療效標準》將痛風分為4型：濕熱蘊結型、痰濁阻滯型、肝腎陰虛型、瘀熱阻滯型，按病程又可分為急性期、緩解期、慢性期[8]。中醫(yī)藥治療痛風歷史悠久、獨具優(yōu)勢，強調整體觀念，在把握病因病機的基礎上常采用辨病辨證、三因制宜相結合的方法；結合疾病癥候、病程和患者體質，分期論治證候[9]，合理運用清熱利濕、通絡止痛、健脾益腎、化濕排濁的中藥內服或外敷，療效確切。本研究通過整理臨床有效治療痛風的經典名方，進行數(shù)據(jù)挖掘分析，以探究治療痛風臨床用藥規(guī)律。

薏苡仁作為高頻藥物之首，具有舒筋除痹、利濕健脾的功效，最早記載于《神農本草經》“治筋急拘攣不可屈伸，風濕痹，下氣?！?《本草綱目》中“蓋黃檗能制膀胱、命門陰中之火?！北砻鼽S柏具清熱燥濕、瀉火解毒之功。土茯苓清濕熱，利關節(jié)，其黃酮成分有降尿酸、治療痛風性關節(jié)炎的作用[10]。蒼術具燥濕健脾、祛風散寒之功效，楊帆等[11]研究發(fā)現(xiàn)蒼術白虎湯有較好的抗急性痛風性關節(jié)炎作用。萆薢具利濕去濁、祛風通痹的功效,可以治療痛風性腎病[12]。牛膝具逐瘀通經，利尿通淋，補肝腎，強筋骨，活血化瘀的功效，其含有的牛膝總皂苷降低尿酸水平與治療痛風有關[13]。甘草能補脾益氣、清熱解毒、緩急止痛、調和諸藥，經方中少有不用者。威靈仙具祛風除濕、通絡止痛的功效，是治療風濕痹證的首選，為治療痛風要藥，“威靈仙痛風之藥也，其性好走，通十二經?！睗蔀a乃除濕之圣藥，具有利水滲濕，泄熱，化濁降脂的功效?！妒セ莘健贰盁嵫玖?，忍冬藤濃煎飲”記載忍冬藤具有清熱解毒、疏風通絡功效，臨床用于治療濕熱蘊結型痛風關節(jié)炎療效確切[14]。以上10種高頻藥物協(xié)同配伍使用，既可以從生理上抑制尿酸合成、降低尿酸水平，減少誘發(fā)痛風發(fā)作的病因，又可以發(fā)揮中藥健脾利濕、清熱解毒的功效，對中醫(yī)藥治療痛風有一定的應用價值。

臟腑標本虛實用藥，有余瀉之，不足補之。①肝主疏泄、性喜條達。濕得溫乃化，得辛而行，“肝宜辛甘溫潤補之”故常運用辛溫藥，開腠理之功。桂枝辛、甘，溫，主傷風頭痛，調營散邪。②脾主運化、喜燥惡濕。藥物以苦溫為主，既能祛筋脈之濕，又可健脾化濕，源清則流自潔。白術味苦，性溫，具補脾健胃、燥濕利水之功，《本經》言白術為除風痹之上藥，安脾胃之神品。以白術為君藥的參苓白術散加減能阻止或延緩痛風性關節(jié)炎的急性發(fā)作，減輕患者疼痛[15]；濕易聚集化熱，故常配伍清熱藥，以寒溫并用，熱得清、濕得化。蒼術性溫、黃柏性寒，兩藥配伍可增強清熱燥濕之力，是治療濕熱諸癥的常用藥對，以蒼術、黃柏為核心藥物的“蠲痹歷節(jié)清方”臨床治療濕熱蘊結型痛風療效確切[16]。③胃主受納和腐熟水谷，與脾相表里，合為后天之本?！捌⑽肝陡恃a，苦瀉；氣溫補，寒涼瀉”，甘溫皆屬陽，故常使用甘溫藥以補氣助陽、溫胃和中。當歸甘溫能和血，辛溫能散內寒，苦溫能助心散寒。以上10種高頻藥物性能和功效結果符合痛風以虛為本，“濕”“瘀”“濁”等實邪為標的病機特點[17]，對辨證論治地治療痛風有指導意義。

C1類具活血行氣止痛、消腫生肌的功效，《本草綱目》曰“乳香行血，沒藥散血，皆能止痛、消腫，每每相兼為用?！逼渲袥]藥、乳香常以藥對的形式存在，二者味均苦、辛，合用可以提高止痛的療效[18]。C2類具活血行氣、祛風止痛的功效，其中防風和獨活能祛風寒濕，適合治療寒濕閉阻型痛風[19]。C3～C6類藥物行活血化瘀、清熱燥濕、散瘀止痛之功效，適用于濕熱血瘀型痛風治療。C7和C10類具清熱止痙、通絡療痹、利尿通淋的功效，車前子還具有化痰止咳的功效，可用于痰瘀痹阻證型痛風治療。C8類藥物中土茯苓和萆薢藥對合用具有抗炎與調節(jié)免疫的功效，能增加尿酸排泄，降低血尿酸水平[20]，其臨床治療痛風療效顯著[21]。C9類具有利水滲濕作用的茯苓、澤瀉和白術配伍可以增強利尿作用，加以白術補脾益氣的功效，適用于脾虛型痛風[22]。C11類是經典名方“桂枝芍藥知母湯”的基本配伍組成，具溫經止痛、清熱瀉火之功，對寒濕痹阻的痹癥有明顯療效[23]。

支持度最高的藥物組合蒼術-黃柏構成了治療痛風的基本藥對，兩味合用源于《丹溪心法》中的“二妙散”，有清熱燥濕的功效，是治療濕熱下注的首選方劑。現(xiàn)代藥理學研究證實二妙散能夠減輕急性痛風性關節(jié)炎大鼠踝關節(jié)的炎癥反應[24]，可用于臨床治療急性痛風性關節(jié)炎濕熱蘊結證[25]。置信度最高的是黃柏→牛膝、蒼術、薏苡仁，合為“四妙散”，牛膝作引藥下行入下焦。四妙散加減土茯苓、萆薢等，諸藥合用，標本兼顧，共奏清熱利濕、解毒通經止痹痛之功效，能夠降低患者的尿酸及炎癥水平，在急性痛風性關節(jié)炎的救治過程中療效切確[26]。5味藥物組合蒼術→萆薢、土茯苓、薏苡仁、黃柏，加入的萆薢有利濕去濁、祛風除痹的功效。據(jù)研究以萆薢為君藥的復方具有治療痛風的功效，其機制與萆薢總皂苷能降低血清尿酸水平有關[27]。由此可知，以上藥物組合構成治療痛風的基本藥對具有一定的臨床應用價值。

因子分析與聚類分析、關聯(lián)規(guī)則類似，特殊的是F9和F12中的甘草蜜炙后具有補脾和胃、滋陰養(yǎng)血和益氣通陽的功效，在抗炎、鎮(zhèn)痛和調節(jié)免疫方面強于生甘草[28]。F14中的動物藥地龍具平肝息風、清熱止痙、通經活絡的功效，主治風濕痹痛，小便不通等熱病。從14個公因子可知治療痛風的藥物以活血化瘀、清熱利濕、通絡除痹為主，同時輔以健脾養(yǎng)胃、祛風寒濕、補血益氣之藥，調節(jié)臟腑，能提高整體療效。

中醫(yī)藥治療痛風標本兼治、強調整體觀念，在把握病因病機“風、濕、寒、瘀、熱”的基礎上，以清熱解毒、利濕泄?jié)釣橹饕蝿t，兼以活血通絡、散瘀止痛、祛風寒濕，同時根據(jù)辨病辨證結合，補肝益腎、調陰益氣、補血活血貫徹其中。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術對中醫(yī)古代醫(yī)典著作中所收錄治療痛風病的處方進行頻次、性能和功效分析、聚類分析、關聯(lián)規(guī)則分析和因子分析，深入挖掘了中醫(yī)藥治療痛風的用藥規(guī)律，表明中藥方劑治療痛風的可行性和有效性，以期為中醫(yī)臨床治療痛風疾病提供參考和借鑒。