達(dá)那唑治療遺傳性血管性水腫的有效性和安全性

崔琦，祝戎飛

遺傳性血管性水腫(Hereditary angioedema,HAE)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病率約為1∶50 000～1∶10 000[1]，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的皮下或黏膜下水腫。HAE可累及身體的任何部位，其中以四肢、顏面、生殖器、消化道以及呼吸道黏膜較為常見。目前HAE分為3種類型：HAE1型，C1-INH濃度及功能均降低，約占85%；HAE2型，C1-INH濃度正常或增高，但功能降低，約占15%；非C1-INH缺乏型(HAE-nC1-INH)，C1-INH濃度和功能均正常，可能是由于FXII、ANGPT1、PLG、KNG1、Myoferlin等基因突變導(dǎo)致[2]。

HAE可分為發(fā)作期和緩解期，其中緩解期以預(yù)防為主。目前國內(nèi)外最常見的預(yù)防HAE的藥物為弱雄激素達(dá)那唑。雄激素在HAE中的確切作用機制尚不清楚，目前認(rèn)為雄激素可能使肝臟合成C1-INH增加。有研究表明，達(dá)那唑可以提高血清C1-INH和補體因子4(C4)的濃度。本將對達(dá)那唑治療HAE的有效性和安全性做簡要描述。

1 達(dá)那唑治療HAE有效性

北京協(xié)和醫(yī)院2013年進(jìn)行了一項關(guān)于達(dá)那唑治療HAE的療效和安全性的研究，納入24例HAE患者，臨床表現(xiàn)為不同程度的突發(fā)性體表水腫，其中17例曾出現(xiàn)喉頭水腫，15例有腹痛癥狀。治療方案上，首先給予達(dá)那唑沖擊劑量200 mg，2～3次/d口服，1～4周后逐漸減至有效維持劑量。持續(xù)隨訪患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)規(guī)律服用達(dá)那唑后14例患者未再出現(xiàn)體表水腫，發(fā)生率由100%降為41.6%。其中喉頭水腫的發(fā)生率由70.8%降至12.5%，腹痛癥狀的發(fā)生率由62.5%降至8.3%[3]。

2016年，美國一項關(guān)于HAE的回顧性橫斷面研究，對650例HAE患者進(jìn)行了問卷調(diào)查，結(jié)果顯示達(dá)那唑治療后平均發(fā)作次數(shù)從治療前的24次減少到治療后的4次。發(fā)作嚴(yán)重程度的中位數(shù)也從4級降至3級。每年急診室就診的次數(shù)、因HAE住院的次數(shù)和每年使用麻醉性止痛藥的天數(shù)也在達(dá)那唑治療后顯著減少[4]。

上述研究表明，達(dá)那唑可以降低HAE的發(fā)作頻率和減輕發(fā)作嚴(yán)重程度，是治療HAE的有效藥物。

2 達(dá)那唑的安全性

盡管達(dá)那唑在減少HAE發(fā)作方面是有效的，但大多數(shù)患者也報告了頻繁的不良反應(yīng)。在使用達(dá)那唑進(jìn)行HAE預(yù)防性治療的一項回顧性研究中，78.8%的患者報告了不良事件[5]。最常見的不良事件是體重增加、女性月經(jīng)不規(guī)律、頭痛、女性男性化、肌痛、情緒改變、轉(zhuǎn)氨酶升高和痤瘡。此外長期服用達(dá)那唑也會增加如焦慮、抑郁、肌肉痙攣、肥胖、高脂血癥、肝細(xì)胞癌和肝炎等的發(fā)生率[6]。

雖然達(dá)那唑長期預(yù)防治療能有效降低HAE患者的發(fā)作頻率，但由于不良反應(yīng)較多，臨床上廣泛應(yīng)用受到限制。近年來，HAE的新藥開發(fā)有了很大的進(jìn)展。其中緩激肽B2受體拮抗劑icatibant，重組激肽釋放酶抑制劑ecallantide[7]、拉那利尤單抗等新藥的上市均為臨床醫(yī)生提供了更多的選擇。