龐宏賢，紀(jì)立偉，李 婷，胡 欣（.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院/藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個體化應(yīng)用評價北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 00730；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院臨床藥理室，北京 049）

隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病從少見病變成一個常見慢性病，患病率從1980年的0.67%飆升至2017年的11.2%，其中以2型糖尿病為主[1-2]。對于飲食和運(yùn)動控制不佳的2型糖尿病患者，口服降糖藥物為主要治療方式?！吨袊?型糖尿病防治指南（2017年版）》[1]中2型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍，它主要增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗和血脂代謝。吡格列酮為噻唑烷二酮類藥物，為單藥控制不佳糖尿病患者聯(lián)合用藥選擇之一，該藥通過結(jié)合和活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ，提高細(xì)胞對胰島素作用的敏感性而發(fā)揮降血糖作用[3]。鑒于二甲雙胍和吡格列酮的作用機(jī)制互補(bǔ)，臨床在單用二甲雙胍血糖控制不佳的情況下，可以聯(lián)合吡格列酮等噻唑烷二酮類藥物。吡格列酮二甲雙胍片作為一種復(fù)方降糖藥物，被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病[4-5]。筆者利用快速衛(wèi)生技術(shù)評估（rapid health technology assessment，HTA）方法綜合評價吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑治療2型糖尿病患者的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床提供相關(guān)用藥依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

有效性與安全性評價：研究對象為成年2型糖尿病患者。干預(yù)措施：采用吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑或兩藥聯(lián)合治療，劑量和療程不限。對照措施：安慰劑、吡格列酮、二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑等單藥治療或除吡格列酮外其他藥物聯(lián)合二甲雙胍治療，劑量和療程不限。結(jié)局指標(biāo)：有效性[糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）降低水平和達(dá)標(biāo)率、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）降低水平、餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG）降低水平、全因死亡率、并發(fā)癥發(fā)病率等]和安全性（不良事件發(fā)生率、低血糖發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率、體重變化等）。研究類型：衛(wèi)生技術(shù)評估、系統(tǒng)評價、Meta分析。

經(jīng)濟(jì)性評價：吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑或吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療對比其他陽性對照藥的經(jīng)濟(jì)性研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）無法獲得全文的文獻(xiàn)；（2）普通綜述或會議摘要；（3）動物實(shí)驗(yàn)/基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)；（4）重復(fù)發(fā)表或同一人群資料重復(fù)研究的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，同時檢索國內(nèi)外衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫。為全面獲取有關(guān)研究，用“吡格列酮”、“二甲雙胍”及其英文“pioglitazone”、 “metformin”共同作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文或主題檢索，檢索時限均從建庫至2019年4月11日，必要時限制研究類型，并手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)列表。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和方法學(xué)評價

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取數(shù)據(jù)，包括納入研究的基本特征及研究結(jié)果。評價研究質(zhì)量時，對HTA報(bào)告采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）制定的HTA清單；對系統(tǒng)評價/Meta分析采用AMSTAR量表；對經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用CHEERS量表。

1.5 數(shù)據(jù)分析

用定性描述方法匯總納入研究的結(jié)論，得出研究結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢后獲得2109篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入19篇文獻(xiàn)，其中系統(tǒng)評價/Meta分析11篇[5-15]，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究8篇[16-23]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價

納入的Meta分析、系統(tǒng)評價、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表1、表2，納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

表1 納入分析的Meta分析和系統(tǒng)評價的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included Meta-analysis and systematic reviews for analysis

表2 納入分析的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included cost-effectiveness studies for analysis

2.3 有效性評價

根據(jù)檢索文獻(xiàn)顯示，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍可改善血糖控制，同時還可以改善甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇等。

2.3.1 HbA1c水平 11篇系統(tǒng)評價/Meta分析（見表1）顯示，與二甲雙胍單藥治療2型糖尿病患者相比，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍能顯著降低患者的HbA1c水平；吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物相比，二者控制HbA1c的療效相當(dāng)，但前者低血糖發(fā)生率較低。多種復(fù)方制劑的網(wǎng)絡(luò)Meta分析[8]顯示，在單用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者中，選擇復(fù)方制劑可獲得最大程度的HbA1c降低（> 1%）。Yang等[10]報(bào)告的網(wǎng)絡(luò)Meta分析顯示吡格列酮或其他降糖藥聯(lián)合二甲雙胍效果均優(yōu)于二甲雙胍單藥治療。Bennett等[14]研究顯示，在二甲雙胍基礎(chǔ)上有多種聯(lián)用方案，如吡格列酮、二代磺脲類、DPP-4抑制劑、格列奈類、胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）激動劑或胰島素，上述各種兩藥聯(lián)合方案降低HbA1c程度無顯著性差異。多中心研究[24]顯示在單用二甲雙胍的基礎(chǔ)上，分別聯(lián)合吡格列酮和格列齊特治療2年，研究終點(diǎn)時HbA1c分別下降了0.89%和0.77%（組間比較P= 0.200，無顯著性差異）。

2.3.2 HbA1c達(dá)標(biāo)率 Meta分析[7,12]顯示與安慰劑或二甲雙胍單藥治療相比，吡格列酮二甲雙胍聯(lián)用可顯著提高HbA1c達(dá)標(biāo)率。

2.3.3 FPG水平 多中心研究[24]顯示在單用二甲雙胍的基礎(chǔ)上，分別聯(lián)合吡格列酮和格列齊特治療2年，研究終點(diǎn)時FPG分別下降了1.8 mmol·L-1和1.1 mmol·L-1（組間比較P< 0.001，有顯著性差異）。劉芹等[7]Meta分析報(bào)道，納入15項(xiàng)研究比較吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合與單用對FPG的影響，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥降低血糖的效果更明顯，在單藥降低血糖的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低約1.19 mmol·L-1。

2.3.4 2hPPG降低水平 劉芹等[7]Meta分析顯示吡格列酮二甲雙胍聯(lián)用與二甲雙胍單藥相比，前者的2hPPG在單用二甲雙胍降低血糖的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低1.31 mmol·L-1。

2.4 安全性評價

對于吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍的安全性，研究[7-15]顯示其常見不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、腹瀉、水腫、頭痛和低血糖。吡格列酮二甲雙胍片為常規(guī)低劑量復(fù)方制劑，一般規(guī)格為15 mg/500 mg，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于或類似于單藥二甲雙胍或吡格列酮。這些不良反應(yīng)多出現(xiàn)于治療早期，絕大多數(shù)患者能很好耐受，且1 ～ 2周后上述癥狀逐漸消失。

2.4.1 總體不良事件發(fā)生率 劉芹等[7]Meta分析顯示，在胃腸道、低血糖發(fā)生率、肝功能指標(biāo)異常方面吡格列酮二甲雙胍聯(lián)用組和單藥組無顯著性差異，聯(lián)合用藥組的水腫發(fā)生率略高于單藥組，兩組均具有良好的耐受性。

2.4.2 嚴(yán)重不良事件發(fā)生率 劉芹等[7]研究顯示，聯(lián)合用藥組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與單藥組或?qū)φ战M均無顯著性差異。

2.4.3 低血糖發(fā)生率 高倩等[9]研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物相比，后者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是前者的6倍，聯(lián)用吡格列酮組不易發(fā)生低血糖事件，相對安全。

2.4.4 體重變化 Yang等[10]報(bào)告顯示，二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮比單藥二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物，更容易增加體重。體重約增加1.5 kg，這主要是由于吡格列酮更易引起一些患者水鈉潴留，從而表現(xiàn)為體重增加。

2.4.5 心血管事件 Chilcott等[12]研究顯示，吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合用藥能更有效升高高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C），降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯，升高脂聯(lián)素水平，改善心血管風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)志物的水平。但這種心血管獲益與體重增加之間的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比還需要進(jìn)一步研究。

2.4.6 膀胱癌 前期研究中有報(bào)道吡格列酮會增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)[15]。2012年，ADA依據(jù)已有臨床證據(jù)指出吡格列酮未增加膀胱癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其致膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)與胰島素相當(dāng)。2014年，一項(xiàng)基于100萬余人數(shù)據(jù)的研究結(jié)果顯示，降糖藥物吡格列酮和羅格列酮與膀胱癌無關(guān)[25]。長達(dá)10年的美國KPNC研究證實(shí)，在使用過吡格列酮的患者中，膀胱癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加[26]。多數(shù)研究證實(shí)，吡格列酮不增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，但對于現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者仍需禁用。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評價

8篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類能更好的控制HbA1c從而顯著改善血脂譜，是一種具有一定成本效益的治療方案[16]。在二甲雙胍基礎(chǔ)上比較維格列汀和吡格列酮，在終身的花費(fèi)以及生活質(zhì)量調(diào)整生命年方面二者預(yù)期差異很小[17]。在美國支付體系下，推薦吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍作為長期治療2型糖尿病患者的更優(yōu)選擇之一[18]；二甲雙胍聯(lián)合格列美脲或吡格列酮的用藥方案相比，二者相當(dāng)，可根據(jù)個人經(jīng)濟(jì)情況選擇方案[20]。使用二甲雙胍控制患者的FPG具有較好的成本-效果優(yōu)勢，吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合用藥較之西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥較具有成本優(yōu)勢[22]。以心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)作為重要的臨床結(jié)局指標(biāo)，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍的治療成本-效果最好[23]。同時，研究[4]顯示使用二甲雙胍吡格列酮復(fù)方制劑比單用二甲雙胍/吡格列酮的用藥依從性降低約9%，但比兩者聯(lián)合治療的依從性增加約8.9%，均具有顯著性差異。同時復(fù)方制劑比兩藥聯(lián)合治療的醫(yī)療費(fèi)用支出每片減少費(fèi)用約9%。

3 討論

筆者通過分析納入的研究，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍能夠降低HbA1c水平、提高HbA1c達(dá)標(biāo)率，改善FPG、PPG水平，并降低甘油三酯、升高HDL-C水平，改善脂質(zhì)譜，提高心血管獲益；同時，總體和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無顯著增加，具有良好的有效性和安全性。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍具有良好的成本效果，不增加治療開支預(yù)算，可作為糖尿病患者的優(yōu)選方案之一。同時，二甲雙胍吡格列酮復(fù)方制劑還可以提高患者依從性，未明顯增加醫(yī)療費(fèi)用支出。對于吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，多數(shù)研究已證實(shí)，吡格列酮不增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，但對于現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者仍需禁用，提示我們在臨床合理用藥時需特別提醒該類患者嚴(yán)禁使用，做好患者用藥教育。

由于未對本文納入的研究進(jìn)行定量分析，對研究中推薦的解釋存在一定的局限性。且大部分研究為吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍，而不是直接比較吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑，且大部分?jǐn)?shù)據(jù)為國外數(shù)據(jù)，因此有必要更進(jìn)一步的研究和經(jīng)濟(jì)學(xué)評價數(shù)據(jù)的收集，以期獲得吡格列酮二甲雙胍片復(fù)方制劑的最新、最佳證據(jù)，為我國衛(wèi)生政策制定者提供最優(yōu)決策證據(jù)。