劉 蔚，楊彥偉（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 開封 475001）

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因是一種跨膜受體酪氨酸激酶，可在多種惡性腫瘤中發(fā)生變異或與其他癌基因融合，是腫瘤的致癌驅(qū)動(dòng)基因[1]。阿來替尼是一種高選擇性的口服ALK抑制劑，臨床研究表明其對(duì)ALK的抑制強(qiáng)度超過克唑替尼5倍，能抑制大多數(shù)臨床可見的對(duì)克唑替尼耐藥的ALK活性[2]。此外，臨床研究表明阿來替尼具有高血腦屏障通透性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）滲透性，與克唑替尼相比，阿來替尼顯著改善患者無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）并延長(zhǎng)了CNS進(jìn)展時(shí)間[3]。該藥于2014年最先在日本上市，2015年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿來替尼用于克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者；2017年11月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)阿來替尼作為ALK陽性NSCLC患者的一線用藥；2018年8月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)了阿來替尼用于治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。隨著阿來替尼在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)案例也陸續(xù)報(bào)道，但目前鮮有其ADR系統(tǒng)分析。本研究通過收集和分析阿來替尼致ADR的相關(guān)文獻(xiàn)，探討阿來替尼致ADR的發(fā)生情況與臨床特點(diǎn)，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“阿來替尼”、“艾樂替尼”、“安圣莎”為中文檢索詞，以“alectinib”、 “Alecensa”、“CH5424802”、“RO5424802”為英文檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫中關(guān)于阿來替尼致ADR的個(gè)案報(bào)道，檢索時(shí)間為自建庫到2021年5月。逐篇閱讀文獻(xiàn)，剔除重復(fù)和臨床資料不全報(bào)道，篩選出相關(guān)文獻(xiàn)25篇，其中中文文獻(xiàn)2篇[4-5]，英文文獻(xiàn)23篇[6-28]。

1.2 方法

提取文獻(xiàn)中患者的性別、年齡、阿來替尼用法用量、ADR發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)分級(jí)、處理及轉(zhuǎn)歸，應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布

28例不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道中，女性20例（71.43%），男性8例（28.57%）?；颊咂骄挲g63.11歲，主要集中在51 ～ 80歲（71.43%），其中年齡最小的34歲，最大的86歲，見表1。

表1 患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間分布

28例患者中，ADR發(fā)生時(shí)間最短的為用藥后10 d，最長(zhǎng)的為635 d，ADR多發(fā)生在用藥后180 d內(nèi)（24例，85.72%），其中用藥15 ～ 30 d內(nèi)發(fā)生率最高，共8例（28.57%）。見表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of ADR occurrence time

2.3 阿來替尼給藥劑量

28例不良反應(yīng)報(bào)道中，13例（46.43%）患者口服阿來替尼600 mg，bid；7例（25.00%）患者口服阿來替尼300 mg，bid；1例患者因既往口服克唑替尼出現(xiàn)腎功能不全，故停用克唑替尼，腎功能好轉(zhuǎn)后改為口服阿來替尼（140 mg，bid）治療；另有7例患者未交待用法用量。

2.4 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果

參照相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)28例ADR與阿來替尼相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”3 例，“很可能”15例，“可能”10例。

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)及不良反應(yīng)分級(jí)

阿來替尼所致ADR以呼吸系統(tǒng)（9例，32.14%）、皮膚及其附件（7例，25.00%）損害較為多見；其次為血液系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)（均為3例，10.71%）。按照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）分級(jí)，3級(jí)及以上不良反應(yīng)為17例（60.71%）。詳見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)及不良反應(yīng)分級(jí)Tab 3 Systems/organs involved in ADR, clinical manifestations and ADR classification

2.6 ADR處理與轉(zhuǎn)歸

28例ADR患者中，4例患者通過停藥對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未再繼續(xù)使用此類藥物；4例患者經(jīng)停藥對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)原劑量使用；7例患者經(jīng)停藥對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，后續(xù)給予減量或間隔2周使用的給藥方式；3例患者停藥對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，后續(xù)給予脫敏治療；7例患者停藥對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，后續(xù)換用其他ALK抑制劑如布加替尼或勞拉替尼治療；未停藥者2例，1例嚴(yán)重脫發(fā)患者繼續(xù)使用阿來替尼直到耐藥，停藥后脫發(fā)好轉(zhuǎn)；還有1例水腫患者在對(duì)癥治療的同時(shí)繼續(xù)應(yīng)用阿來替尼。所有患者轉(zhuǎn)歸良好。

3 討論

3.1 ADR與年齡、性別關(guān)系

阿來替尼在國(guó)內(nèi)外上市時(shí)間短，故其所致ADR個(gè)案報(bào)道較少，截止到2021年5月，僅檢索到英文文獻(xiàn)23篇，中文文獻(xiàn)2篇。發(fā)生ADR患者的平均年齡63.11歲，提示老年患者ADR發(fā)生比例較高，這可能由于老年患者各臟器功能減退，藥物在體內(nèi)清除減慢導(dǎo)致藥物蓄積；且老年患者基礎(chǔ)疾病較多，存在發(fā)生ADR的高危因素。此外，本研究發(fā)現(xiàn)女性ADR發(fā)生率明顯高于男性（71.43% vs 28.57%），造成這種差異的原因并不清楚，可能與EML4-ALK融合基因更容易出現(xiàn)在女性患者[29-30]，使得女性患者應(yīng)用ALK抑制劑的概率更高，因而發(fā)生ADR的概率更高有關(guān)，但尚需更多的數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

3.2 不良反應(yīng)與發(fā)生時(shí)間

阿來替尼致ADR多發(fā)生在用藥后180 d內(nèi)（24例，85.72%），因此建議在開始服用阿來替尼的6個(gè)月內(nèi)，密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)。4例ADR發(fā)生于用藥1年以上，提示臨床同時(shí)需要警惕長(zhǎng)期治療患者發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 ADR與給藥劑量

阿來替尼在日本推薦用量為300 mg，bid，我國(guó)及歐美推薦用量均為600 mg，bid。28例ADR病例中，13例患者口服阿來替尼600 mg，bid；7例患者口服阿來替尼300 mg，bid，提示阿來替尼的不同給藥劑量均可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生，但對(duì)于某些不良反應(yīng)如超敏反應(yīng)引起的皮膚損害，采用小劑量脫敏療法或減少給藥劑量可能在一定程度上可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生概率以及嚴(yán)重程度[31]。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)以及新的ADR

28例ADR患者中，以呼吸系統(tǒng)ADR最為多見，均表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，其中4例患者為3級(jí)及以上肺炎。阿來替尼常見的不良反應(yīng)為便秘（36.00%）、疲乏（33.00%）、肌痛（24.00%）和外周水腫（23.00%），間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率僅為1.3%，3級(jí)及以上肺炎發(fā)生率為0.4%。ALK抑制劑引起間質(zhì)性肺炎的機(jī)制尚不清楚，臨床研究發(fā)現(xiàn)布加替尼和克唑替尼所致肺炎發(fā)生率相對(duì)更高，可能與這些藥物靶點(diǎn)不完全相同、化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異有關(guān)，如克唑替尼可以同時(shí)作用于ALK、ROS-1以及MET靶點(diǎn)，導(dǎo)致其與阿來替尼不良反應(yīng)發(fā)生率存在差別[16,32]。但本研究提示阿來替尼同樣也可以導(dǎo)致嚴(yán)重肺炎的發(fā)生，建議臨床在使用該藥時(shí)應(yīng)注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

隨著阿來替尼在臨床的廣泛應(yīng)用，其新的ADR也被陸續(xù)報(bào)道。如阿來替尼導(dǎo)致的DRESS綜合癥、急性胰腺炎、十二指腸潰瘍穿孔、室顫以及自身免疫性溶血性貧血等，需要引起臨床重視。

3.5 ADR處理及轉(zhuǎn)歸

28例患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后均好轉(zhuǎn)，其中22例患者接受了其他ALK抑制劑、脫敏、減量或者繼續(xù)原劑量治療，耐受性良好。本研究中1例發(fā)生3級(jí)皮膚損害的患者，采取了脫敏治療，而另1例發(fā)生3級(jí)皮膚損害的患者則采取了換用布加替尼治療的方式，主要考慮布加替尼和阿來替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，交叉過敏的可能性相對(duì)較小。因此，對(duì)于發(fā)生不良反應(yīng)的患者，是否可以接受再挑戰(zhàn)，需要根據(jù)患者ADR的嚴(yán)重程度、ADR治療效果、藥物的理化性質(zhì)、作用機(jī)制以及抗腫瘤療效等因素，充分權(quán)衡利弊后做出選擇。

綜上所述，阿來替尼作為一種選擇性的ALK抑制劑，其安全性優(yōu)于一代ALK抑制劑克唑替尼[33]。但隨著其在臨床的廣泛應(yīng)用，所致ADR涉及全身多個(gè)系統(tǒng)/器官，且不乏嚴(yán)重和新的ADR。本研究通過對(duì)阿來替尼不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討阿來替尼致ADR的發(fā)生情況與臨床特點(diǎn)，以期為臨床安全用藥提供參考。臨床應(yīng)提高對(duì)新型抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，確保患者用藥安全。