姜 坤，付遠(yuǎn)春，徐 虹，宋琳婧，游麗娜（. 安寧市第一人民醫(yī)院，云南 昆明 65030；.昆明市延安醫(yī)院，云南 昆明 65005）

奧希替尼由阿斯利康公司研發(fā)，是全球首個(gè)批準(zhǔn)上市的第3代表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制藥（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），該藥克服了第1、2代EGFRTKI耐藥問(wèn)題[1]。相關(guān)研究[2]報(bào)道，奧希替尼可降低T790M突變非小細(xì)胞肺癌患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。2015年11月，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，該藥用于治療接受EGFR-TKI治療后EGFRL858R/T790M突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者。2017年3月奧希替尼在中國(guó)獲批上市，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于該藥的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)道較少，但國(guó)外已有相關(guān)報(bào)道，包括一些嚴(yán)重及罕見(jiàn)不良反應(yīng)報(bào)道?；诖?，筆者對(duì)奧希替尼上市以來(lái)致不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行分析，旨為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

中文以“奧希替尼”、“泰瑞莎”、“不良反應(yīng)”、“副作用”等為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)；英文以“osimertinib”、“AZD9291”、“EGFRTKI”、“adverse reaction”、“side effect”等為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2015年11月 - 2021年4月。逐篇查閱，剔除重復(fù)和描述不詳細(xì)報(bào)道，共篩選出40篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)36篇[3-38]，中文文獻(xiàn)4篇[39-42]，涉及43例病例報(bào)道。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀40篇個(gè)案報(bào)道，提取相關(guān)信息（患者性別、年齡、聯(lián)合用藥以及ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等）進(jìn)行歸納和統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

43例患者中，男性16例，女性27例，年齡分布在38 ～ 84歲，以70 ～ 79歲較多（34.88%）。詳見(jiàn)表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 用法用量

43例患者中，3例（6.98%）使用劑量不符合說(shuō)明書(shū)推薦劑量；剩余40例（93.02%）患者使用劑量為說(shuō)明書(shū)推薦給藥劑量（80 mg·d-1，qd）。

2.3 ADR發(fā)生的時(shí)間分布及臨床表現(xiàn)

43例患者共發(fā)生52例次ADR，發(fā)生時(shí)間最短為用藥后2 d，最長(zhǎng)為用藥后1年，其中用藥1周～1個(gè)月發(fā)生ADR最多（14例次，26.92%），見(jiàn)表2。

表2 ADR發(fā)生的時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

奧希替尼所致ADR以呼吸系統(tǒng)損害為主（19例次，36.54%），主要表現(xiàn)為肺炎、間質(zhì)性肺疾病等；其次為消化系統(tǒng)11例次（21.15%），心血管系統(tǒng)9例次（17.31%），詳見(jiàn)表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.5 ADR處理及轉(zhuǎn)歸

43例ADR報(bào)道中，23例患者停用奧希替尼，好轉(zhuǎn)22例，死亡1例；4例患者對(duì)癥處理的同時(shí)繼續(xù)用藥，好轉(zhuǎn)3例，死亡1例；16例患者暫停用藥，其中3例對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)后繼續(xù)原劑量用藥，余13例經(jīng)對(duì)癥、支持治療、調(diào)整給藥劑量后未再出現(xiàn)相關(guān)ADR，全部好轉(zhuǎn)。

3 討論

3.1 患者發(fā)生ADR的基本情況分析

奧希替尼能不可逆性結(jié)合EGFR的突變形式——19外顯子缺失、L858R、T790M，通過(guò)與EGFR激酶區(qū)ATP結(jié)合域的半胱氨酸-797殘基不可逆共價(jià)結(jié)合，抑制其下游信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。其適應(yīng)證為EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展、并經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的治療[43]，推薦劑量為80 mg·d-1，qd。本研究收集的病例報(bào)道中，2例患者使用160 mg·d-1，1例患者使用40 mg·d-1。在奧希替尼的Ⅰ期臨床研究[44]相關(guān)結(jié)果顯示不同給藥劑量組的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但每日給予80 mg劑量組的ADR發(fā)生率最低。建議臨床醫(yī)師用藥時(shí)權(quán)衡利弊，遵照藥品說(shuō)明書(shū)用藥。

3.2 奧西替尼致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)分析

EGFR-TKI常見(jiàn)ADR有皮疹、腹瀉、口腔黏膜炎、肝損傷、間質(zhì)性肺疾病等[43]。間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以肺間質(zhì)為主要病變所引起的異質(zhì)性疾病的統(tǒng)稱(chēng)，其病變特點(diǎn)是局灶或彌漫性肺間質(zhì)的非感染性炎性改變和進(jìn)行性纖維化，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為呼吸衰竭和心功能不全[45]。其發(fā)生機(jī)制可能是因?yàn)榉闻茛蛐蜕掀ぜ?xì)胞表達(dá)EGFR，參與肺泡壁的修復(fù)，而EGFR-TKI和抗EGFR單抗二者在抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，也抑制了氣管上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和損傷的修復(fù)而加重肺損害[43]。本研究收集的奧希替尼病例報(bào)道中，呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)ADR發(fā)生率較高，其中肺炎、間質(zhì)性肺疾病患者共計(jì)17例，14例年齡≥55歲。相關(guān)研究[46]表明，高齡患者（年齡≥55歲）是EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的危險(xiǎn)因素之一。建議臨床應(yīng)用奧希替尼時(shí)重點(diǎn)關(guān)注高齡患者是否有咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀。EGFR-TKI導(dǎo)致的ILD雖然發(fā)生率較低，但可危及生命。本研究收集的病例中，呼吸系統(tǒng)ADR最早發(fā)生在給藥后2 d，最長(zhǎng)在用藥后9個(gè)月，其中1例患者積極對(duì)癥支持治療后仍死亡。EGFRTKI相關(guān)性肺疾病起病方式多樣，既可表現(xiàn)為急性或亞急性起病，也可表現(xiàn)為慢性隱匿起病，逐漸進(jìn)展至呼吸衰竭[43]。這也提示臨床使用EGFR-TKI前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行ILD危險(xiǎn)因素評(píng)估；治療期間加強(qiáng)對(duì)患者呼吸功能的監(jiān)測(cè)和影像學(xué)檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療。

3.3 出現(xiàn)ADR后再用藥問(wèn)題探討

相關(guān)文獻(xiàn)[43]報(bào)道，發(fā)生EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病時(shí)，應(yīng)對(duì)其ADR進(jìn)行分級(jí)，建議3級(jí)以上患者永久停藥，1 ～ 2級(jí)患者待肺間質(zhì)損傷消退或治愈后，全面評(píng)估臨床獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)其他全身系統(tǒng)治療藥物可供選擇時(shí)，方可再次使用EGFR-TKIs。然而，大多數(shù)患者服用第一代或第二代EGFR-TKIs 9 ～14個(gè)月后會(huì)產(chǎn)生耐藥，EGFR的20號(hào)外顯子T790M突變是最常見(jiàn)機(jī)制，發(fā)生率高達(dá)50%[47]。以?shī)W希替尼為代表的第三代EGFR-TKI用于克服T790M突變介導(dǎo)的獲得性耐藥取得了顯著療效。目前，奧希替尼為最新一代EGFR-TKI，多為二線(xiàn)及其以上用藥。高寶安等[48]報(bào)道對(duì)于出現(xiàn)ILD的患者接受再次使用EGFR-TKI較停藥患者有更長(zhǎng)的整體存活時(shí)間。本研究中有16例患者暫停用藥，其中3例對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)后繼續(xù)原劑量用藥，余13例對(duì)癥、支持治療的同時(shí)，對(duì)其劑量及給藥頻次進(jìn)行調(diào)整，后未再出現(xiàn)相關(guān)ADR，且腫瘤治療反應(yīng)較好。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[4,21,31,34]，待肺間質(zhì)損傷消退或治愈后重新應(yīng)用EGFR-TKIs仍然有效，且降低用量可能有助于減輕再發(fā)性肺間質(zhì)性疾病。所以對(duì)于此類(lèi)治療期間出現(xiàn)ILD的患者，需重新評(píng)估并考慮再次行EGFR的靶向治療，建議臨床醫(yī)師用藥過(guò)程中充分權(quán)衡利弊，不能過(guò)度強(qiáng)調(diào)其藥物相關(guān)的肺間質(zhì)疾病而忽略其EGFR突變所帶來(lái)治療上更大的獲益。

奧希替尼在我國(guó)上市4年余，依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》第二十條規(guī)定：進(jìn)口藥品自首次獲準(zhǔn)進(jìn)口之日起5年內(nèi)，報(bào)告該進(jìn)口藥品的所有不良反應(yīng)[49]。但目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較少，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)和相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)部門(mén)需加強(qiáng)ADR上報(bào)管理，以供臨床參考。

綜上所述，奧希替尼所致ADR涉及全身多個(gè)系統(tǒng)/器官，且不乏嚴(yán)重和新的ADR，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)高度關(guān)注奧希替尼所致ADR。建議在用藥期間，尤其是用藥1個(gè)月內(nèi)密切觀察患者用藥后反應(yīng)。若發(fā)生相關(guān)ADR，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡療效與ADR風(fēng)險(xiǎn)，參考奧希替尼藥品說(shuō)明書(shū)及《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)》[43]，暫?；蚪K止給藥，并積極對(duì)癥治療，確?；颊哂盟幇踩?。