趙 喆 趙靖濤 梅 浩 胡 杰 蘇娜贇 朱陽杰 張 意 楊 婧 蘭春慧

陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院消化內(nèi)科(400042)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，全球有近半數(shù)人口感染Hp[1-2]。國內(nèi)外共識均提出Hp胃炎為感染性疾病，不論有無癥狀或并發(fā)癥，均需要進行根除治療[3-4]。但隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，Hp耐藥率逐年增高，加之患者生活習慣、依從性等因素的影響，Hp根除率呈逐年下降的趨勢[5]。本研究通過探討影響Hp根除率的相關(guān)因素，旨在為提高Hp根除率并制定個體化診療方案提供一定的指導(dǎo)依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年12月—2019年4月本課題組兩次隨機對照試驗入組的Hp感染患者[6-7]。納入標準：①年齡18～70歲，性別不限；②初次治療Hp感染者；③快速尿素酶試驗、14C或13C-呼氣試驗均為陽性者；④內(nèi)鏡診斷為慢性胃炎伴或不伴有已愈合的消化性潰瘍患者。排除標準：相關(guān)隨訪資料不全者。兩項隨機對照試驗方案均由陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院倫理委員會審批通過，入選者均取得知情同意。

二、研究方法

1.試驗藥物：艾司奧美拉唑腸溶片(阿斯利康制藥有限公司)，阿莫西林膠囊[聯(lián)邦制藥廠有限公司(香港)]，枸櫞酸鉍鉀顆粒(麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司)，克拉霉素片(雅培制藥有限公司)。

2.根除方案：方案A：14 d大劑量二聯(lián)療法，即艾司奧美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，4次/d；方案B：10 d大劑量二聯(lián)療法，即艾司奧美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，4次/d；方案C：14 d二聯(lián)療法，即艾司奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 000 mg，3次/d；方案D：14 d含鉍劑的四聯(lián)療法，即艾司奧美拉唑20 mg+鉍劑220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，2次/d。

3.研究指標：記錄患者基線資料以及相關(guān)診療資料，基線資料包括患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、是否吸煙、飲酒、受教育程度、住房面積，家庭人口數(shù)、就餐方式、飲用水來源、近1年抗菌藥物使用頻率(按治療前1年內(nèi)服用頻率分為未服用、偶爾服用≤5次和經(jīng)常服用>5次)、胃癌家族史等；診療資料包括根除方案、胃鏡檢查結(jié)果、病理結(jié)果、患者耐藥資料、CYP2C19基因多態(tài)性、患者依從性(依從性好指至少服用80%的受試藥物)等。通過查詢2017年12月—2020年10月陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院消化內(nèi)科門診系統(tǒng)和Hp患者隨訪資料庫等資料統(tǒng)計患者復(fù)發(fā)率。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、基線資料

研究期間初步納入440例Hp感染患者，其中12例因資料缺失而排除，最終共納入428例患者，基線資料見表1。其中男性患者170例，女性患者258例；平均年齡為(45.28±11.66)歲；慢性非萎縮性胃炎(包括膽汁反流、糜爛)400例，慢性萎縮性胃炎28例，消化性潰瘍43例。

二、Hp根除率

ITT分析的Hp總體根除率為86.4%(370/428)，因失訪剔除3例患者、依從性差剔除4例患者(包括1例成功根除Hp的患者)后進行PP分析，根除率為87.6%(369/421)。四種方案的ITT分析根除率分別為90.8%(99/109)、79.8%(83/104)、82.7%(86/104)、91.9%(102/111)，PP分析根除率分別為90.8%(99/109)、81.2%(82/101)、85.1%(86/101)、92.7%(102/110)。

三、抗菌藥物耐藥對根除率的影響

428例患者中，124例因耐藥資料缺失而排除。結(jié)果顯示克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率分別達30.3%(92/304)、97.4%(296/304)、36.8%(112/304)，但均對阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮敏感?？死顾?甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星、甲硝唑+左氧氟沙星雙重耐藥率分別為29.9%(91/304)、16.4%(50/304)、35.9%(109/304)；克拉霉素+甲硝唑+左氧氟沙星三重耐藥率達16.1%(49/304)。

克拉霉素敏感組與耐藥組的根除率分別為89.2%、84.8%(OR=1.48，95% CI:0.72～3.01，P=0.29)。甲硝唑敏感組與耐藥組根除率分別為100%、87.5%(OR=1.14，95% CI:1.10～1.19，P=0.60)。左氧氟沙星敏感組與耐藥組根除率分別為89.1%和85.7%(OR=1.36，95% CI:0.68～2.72，P=0.39)，四聯(lián)方案克拉霉素敏感組與耐藥組Hp根除率分別為92.3%、90.0%(OR=0.13，95% CI:0.26～6.96，P=1.00)，組間差異均無統(tǒng)計學意義。對于克拉霉素耐藥的受試者，四種方案的根除率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.56)。

四、Hp復(fù)發(fā)情況

370例成功根除Hp感染的患者中，116例于治療1年后復(fù)查呼氣試驗，其中5例Hp陽性，總復(fù)發(fā)率為4.3%。方案A、B、C和D的復(fù)發(fā)率分別為0(0/43)、14.8%(4/27)、0(0/11)、2.9%(1/35)。

五、影響Hp根除率的因素

單因素研究結(jié)果表明，性別、吸煙、居住面積、潰瘍、萎縮、根除方案、依從性以及CYP2C19基因多態(tài)性可能是影響Hp根除率的因素(表2)。進一步多因素分析結(jié)果示，吸煙、依從性差以及CYP2C19基因多態(tài)性為影響Hp根除率的獨立危險因素(表3)。

表2 Hp根除率影響因素的單因素分析

表3 影響Hp根除率危險因素的多因素分析

討 論

吸煙作為宿主相關(guān)因素，會對Hp根除率產(chǎn)生影響。首先，吸煙會影響胃黏膜血流量，降低局部藥物的代謝，影響根除率[8]。吸煙者胃泌素增多，刺激胃酸分泌，導(dǎo)致胃內(nèi)pH值降低，影響抗菌藥物效能[9]。吸煙還會降低CYP2C19基因活性，影響質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的代謝[10]。此外，吸煙與患者依從性相關(guān)，可作為依從性差的標志[11]。De Francesco等[12]的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，在接受7 d三聯(lián)療法的患者中，吸煙組的Hp根除率較不吸煙組明顯降低(62.0%對94.2%;P<0.01)；Perri等[13]的研究發(fā)現(xiàn)吸煙是影響7 d三聯(lián)療法根除率的危險因素；Treiber等[14]發(fā)現(xiàn)吸煙會降低四聯(lián)療法根除率。Matsuo等[15]的研究結(jié)果表明，與吸煙患者相比，治療期間戒煙患者Hp根除率顯著提高，與不吸煙患者根除率相當(根除率分別為42.9%、66.7%、65.7%)。本研究中，吸煙與不吸煙患者根除率分別為76.7%和88.9%(P=0.003)，進一步多因素分析顯示吸煙是影響Hp根除率的危險因素。因此在對患者進行抗Hp治療的同時，應(yīng)強調(diào)戒煙的重要性。

續(xù)表2

依從性受藥物不良反應(yīng)、患者受教育程度等因素的影響，依從性差是Hp根除失敗的重要原因之一。本研究結(jié)果顯示依從性好和差的受試者的根除率分別為87.6%和14.3%(OR=0.023,95% CI:0.003～0.199,P<0.000 1)。醫(yī)師通常通過教育、隨訪等方式可提高患者的依從性，Zhao等[16]對接受含鉍劑的四聯(lián)方案的Hp感染患者進行電話隨訪，結(jié)果顯示接受電話隨訪者的PP根除率顯著提高(78.7%對55.4%,P=0.003)。藥物不良反應(yīng)也會影響依從性。一項隨機對照研究[17]分析了阿莫西林+甲硝唑+鉍劑+PPI四聯(lián)療法和四環(huán)素+甲硝唑+鉍劑+PPI四聯(lián)療法的藥物不良反應(yīng)對根除率的影響，四環(huán)素組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于阿莫西林組(65.2%對43.4%，P=0.001)，而根除率顯著降低(ITT分析：76.5%對92.9%，P=0.001；PP分析：83.8%對95.5%，P=0.005)。

胃內(nèi)低pH環(huán)境會降低抗菌藥物，尤其是阿莫西林、克拉霉素等pH依賴型抗菌藥物的穩(wěn)定性和生物利用率，從而影響Hp根除率。根除Hp的大部分PPI通過肝臟CYP2C19酶進行代謝，其基因多態(tài)性決定了酶活性的差異。CYP2C19基因根據(jù)代謝能力分為4種表型，即超快代謝型、快代謝型、中代謝型和慢代謝型[18]。中/慢代謝型的抑酸能力明顯強于超快/快代謝型。本研究發(fā)現(xiàn)，中/慢代謝型的Hp根除率高于快/超快代謝型(89.5%對82.3%,OR=1.83,95% CI:1.04～3.19,P=0.034)。Lin等[19]的研究結(jié)果顯示，對接受奧美拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星三聯(lián)療法的Hp感染患者，快代謝型和中代謝型的根除率明顯低于慢代謝型(60.7%、84.2%對100%，P=0.01)。Ormeci等[20]將156例快代謝型的初治者隨機納入雷貝拉唑20 mg bid三聯(lián)組和泮托拉唑40 mg bid三聯(lián)組，總體根除率為64.7%，進一步對初治治療失敗的25例患者進行補救治療，雷貝拉唑和泮托拉唑劑量分別增至20 mg tid、40 mg tid，總體根除率達80%。說明治療失敗可能與抑酸不足有顯著關(guān)系。

抗菌藥物耐藥是Hp根除治療失敗的主要原因之一。但本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的高耐藥率未對Hp根除率產(chǎn)生影響，可能與本研究采用PPI+阿莫西林的二聯(lián)方案有關(guān)。在含克拉霉素的四聯(lián)方案中，鉍劑在一定程度上克服了克拉霉素的耐藥性。Long等[21]的研究結(jié)果表明鉍劑可將克拉霉素三聯(lián)療法的總體根除率提高21%～26%。故在臨床中選用鉍劑和敏感的抗菌藥物可提高Hp根除率。

不同經(jīng)濟水平國家和地區(qū)的Hp根除后的復(fù)發(fā)率存在差異，發(fā)達國家和地區(qū)為3.4%(95% CI:3.1%～3.7%)，發(fā)展中國家為8.7%(95% CI:8.8%～9.6%)[22-23]。一項回顧性研究[24]結(jié)果顯示，1 091例Hp感染患者根除1年后的復(fù)發(fā)率為11.5%(95% CI:9.6%～13.5%)。一項韓國研究[25]對2 691例Hp初治成功患者和573例復(fù)治成功患者進行1年和2年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)初治患者1年、2年復(fù)發(fā)率分別為9.3%、2.0%，補救治療成功患者1年和2年復(fù)發(fā)率為4.5%和2.9%。Xie等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，Hp根除后年復(fù)發(fā)率總體較低，年復(fù)發(fā)率為1.5%/人年(95% CI:1.2～1.8)。不同地區(qū)之間復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義，西部地區(qū)Hp根除1年后復(fù)發(fā)率高于其他地區(qū)(P<0.001)。本研究通過對116例初治成功者1年后行呼氣檢測，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率為4.3%。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究的數(shù)據(jù)雖然來源于課題組既往隨機對照試驗，但仍是一項回顧性研究，受試者完成試驗后未進行后續(xù)的規(guī)律隨訪，這會影響1年后復(fù)發(fā)率等相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計；其次，本研究樣本量較小。因此，為進一步探究Hp根除率的相關(guān)影響因素，還需進行嚴格控制變量的大樣本的隨機對照試驗。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，吸煙、依從性差、CYP2C19基因為超快/快代謝型是影響Hp根除率的獨立危險因素。在今后的臨床實踐中，應(yīng)加強對患者的治療前教育、督促患者戒煙，提高治療期間隨訪質(zhì)量、選用受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的PPI和耐藥率低的抗菌藥物等。