補(bǔ)腎抗栓湯治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并非典型產(chǎn)科APS腎虛血瘀證的臨床觀察*

童星麗，談 勇

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrents pontaneous abortion，RSA）是生殖科及婦產(chǎn)科臨床常見的妊娠相關(guān)性疾病，在育齡期女性中發(fā)病率可達(dá)1%～3%[1]。非典型產(chǎn)科抗心磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）屬于自身免疫性疾病，以血清持續(xù)出現(xiàn)抗磷脂抗體（antiphospholipid，APL）陽性、血栓形成、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎等為主要臨床表現(xiàn)。APS是目前研究唯一得到公認(rèn)、診斷的RSA自身免疫性因素。研究表明，APS患者在妊娠過程中發(fā)生不良妊娠比率高達(dá)51.0%～68.4%[2]；在RSA患者中，約有15%患者存在持續(xù)APL陽性[3]。但在臨床工作中常有患者臨床表現(xiàn)高度懷疑APS，但血清學(xué)診斷僅出現(xiàn)抗心磷脂抗體（anticardiolipinantibody，ACA）、狼瘡抗凝物（lupusanticoagulation,LAC）、antiβ2-GPI滴度輕度升高或非連續(xù)陽性，這可能與目前已知的診斷標(biāo)準(zhǔn)中血清學(xué)標(biāo)志物的敏感性不足有關(guān)。在臨床工作中，依據(jù)經(jīng)典的APS診斷標(biāo)準(zhǔn)會(huì)使一部分非典型產(chǎn)科APS患者出現(xiàn)漏診，導(dǎo)致胚胎丟失率增加，使這部分患者無法得到有效的治療，由此誕生了“非典型產(chǎn)科APS”。對(duì)于“非典型產(chǎn)科APS”患者，早期干預(yù)是預(yù)防流產(chǎn)的關(guān)鍵。西醫(yī)治療方案由婦產(chǎn)科醫(yī)生和風(fēng)濕科醫(yī)生共同制定，主要包括免疫抑制、抗凝、抑制血小板聚集及免疫球蛋白等，可有效降低胚胎丟失率，但同時(shí)帶來一系列棘手問題，如肝功能受損、出血等。近年中醫(yī)藥在非典型產(chǎn)科APS中的運(yùn)用得到了越來越多的關(guān)注。本研究采用談?dòng)陆淌谂R床驗(yàn)方補(bǔ)腎抗栓湯治療RSA合并非典型產(chǎn)科APS腎虛血瘀證患者，可有效降低此類患者的胚胎丟失率，療效顯著?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 RSA診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)RSA診斷標(biāo)準(zhǔn)，即與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的胚胎丟失[4]。

1.1.2 非典型產(chǎn)科APS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]（1）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①2次不明原因發(fā)生的自然流產(chǎn)；②3次非連續(xù)發(fā)生的自然流產(chǎn)；③孕晚期發(fā)生子癇前期；④早產(chǎn)或出現(xiàn)胎盤早剝；⑤2次胚胎移植失敗。（2）實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)：①ACL或antiβ2-GPI滴度輕度升高；②符合APS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)伴非連續(xù)性抗磷脂抗體陽性。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)符合其中一項(xiàng)即可。

1.1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)-中醫(yī)臨床診療術(shù)語》中腎虛血瘀證胎漏、胎動(dòng)不安、滑胎[7]擬定。（1）主癥：屢孕屢墮，連續(xù)出現(xiàn)2次或2次以上，素有癥瘕，下腹部墜脹刺痛，腰酸痛。（2）次癥：①腰膝酸軟；②胸脅刺痛；③頭暈耳鳴；④面色無華；⑤舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，脈沉或澀。符合主癥及符合次癥中⑤或①～④中任意一項(xiàng)，即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡22～35歲；（2）符合RSA合并非典型產(chǎn)科APS診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）自愿接受并配合研究者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）異位妊娠、葡萄胎；（2）夫婦雙方或一方染色體有問題；（3）陰道B超提示生殖器器質(zhì)性病變，生殖道感染；（4）TORCH異常；（5）基礎(chǔ)性激素異常、甲狀腺功能異常；（6）存在其他自身免疫性疾病；（7）高同型半胱氨酸血癥；（8）男方精液常規(guī)異常；（9）伴有心、腦、肝腎等嚴(yán)重疾患；（10）精神疾患；（11）正在使用其他藥物治療。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）入組后，未按規(guī)定服用藥物或自行停藥者；（2）治療過程中，自行退出或拒絕治療后再次接受采血者；（3）隨訪臨床資料不全者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）使用非本研究規(guī)定的用藥；（2）出現(xiàn)病情加重或嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)停止該病例繼續(xù)進(jìn)入本課題研究。

1.6 研究對(duì)象 本研究入組的70例患者均來自于2020年1月至2020年12月在江蘇省中醫(yī)院生殖科門診及病房收治的RSA合并非典型產(chǎn)科APS腎虛血瘀證患者。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)（2014NL-065-03）。采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入病例分為治療組和對(duì)照組，每組35例。課題研究均在入組患者的知情同意下進(jìn)行，簽署知情同意書。其中治療組脫落1例，剔除4例；對(duì)照組脫落2例，剔除3例。

1.7 治療方法

1.7.1 對(duì)照組 采用非典型產(chǎn)科APS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8-9]。（1）阿司匹林腸溶片（江蘇省平光制藥有限責(zé)任公司）：一旦妊娠開始使用，一般劑量為50～75 mg，1次/d，最長使用至產(chǎn)前1周。（2）低分子肝素鈉：結(jié)合2018年發(fā)布的“低分子肝素治療自然流產(chǎn)中國專家共識(shí)”[10]，一旦妊娠開始預(yù)防劑量達(dá)肝素鈉注射液（輝瑞制藥有限公司），劑量為5 000 IU，1次/d，最長使用至產(chǎn)前3 d。

1.7.2 治療組 在對(duì)照組的治療方案上加用補(bǔ)腎抗栓湯，方藥組成：丹參10 g，炒白芍10 g，菟絲子10 g，川續(xù)斷10 g，槲寄生10 g，黨參10 g，山藥10 g。中藥由江蘇省中醫(yī)院制劑部提供。1劑/d，水煎服，早晚各1次。一旦妊娠后服藥至妊娠12周。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 早期流產(chǎn)率 觀察患者的早期流產(chǎn)情況。

1.8.2 血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI分別在治療前后采集肘靜脈血5 mL，采血后離心留取血清，-80℃冰箱保存，采用ELISA法分別檢測血清ACA-IgM（試劑盒購自浙江伊利康生物技術(shù)有限公司）、ACA-IgG（試劑盒購自浙江伊利康生物技術(shù)有限公司）、antiβ2-GPI（試劑盒購自歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司），均按照試劑盒進(jìn)行操作。

1.8.3 血小板聚集率和D-二聚體 分別于治療前后采集肘靜脈血，電極法檢測血小板聚集率，膠乳免疫比濁法檢測D-二聚體。

1.8.4 子宮動(dòng)脈血流指標(biāo) 采用彩色多普勒超聲診斷儀分別在患者妊娠6周及妊娠12周檢測子宮動(dòng)脈血流，分別記錄子宮動(dòng)脈的收縮期/舒張末期流速（S/D）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）及血流阻力指數(shù)（RI）。所有入組患者均由同一超聲醫(yī)生手動(dòng)測量3次，取平均值。

1.8.5 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]，根據(jù)腎虛血瘀證主次癥進(jìn)行評(píng)分。將癥狀分為無、輕、中、重4個(gè)級(jí)別，主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥分別計(jì)0、1、2、3分。

1.8.6 安全性指標(biāo) 定期復(fù)查入組患者血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能等安全性指標(biāo)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者年齡、不良妊娠次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者年齡、不良妊娠次數(shù)比較

表1 兩組患者年齡、不良妊娠次數(shù)比較

組別 例數(shù) 年齡（歲） 不良妊娠次數(shù)（次）治療組 30 30.70±3.14 2.20±0.41對(duì)照組 30 30.00±2.99 2.17±0.38 t 0.883 0.328 P 0.381 0.741

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 與治療前比較，治療組患者治療后中醫(yī)證候評(píng)分均下降（P<0.01）；對(duì)照組患者治療后下腹墜脹刺痛評(píng)分下降（P<0.05），其余各項(xiàng)評(píng)分治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后比較，治療組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01）。（見表2）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較s，分）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較s，分）

下腹部墜脹刺痛 腰膝酸軟 胸脅刺痛 頭暈耳鳴治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組30 5.33±0.96 3.87±1.17 5.320 0.000 4.27±1.46 3.07±1.36 3.290 0.003 4.27±1.46 3.13±1.25 3.227 0.004 4.33±1.58 2.93±1.46 3.560 0.002對(duì)照組30 5.27±0.98 4.73±0.98 2.107 0.041 4.40±1.43 3.93±1.11 1.412 0.143 4.33±1.40 3.93±1.23 1.177 0.230 4.13±1.66 4.00±1.29 0.348 0.702 t 0.266 -3.115 -0.357 -2.699 -1.181 -2.497 0.478 -3.002 P 0.788 0.004 0.724 0.016 0.872 0.020 0.642 0.009組別 例數(shù)

2.3 兩組患者治療前后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI比較 與治療前比較，兩組患者治療后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI均下降（P<0.01）。治療后兩組比較，治療組患者血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI均低于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI比較

表3 兩組患者治療前后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI比較

ACA-IgM（MPLU/mL） ACA-IgG（GPLU/mL） antiβ2-GPI（RU/mL）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組30 18.03±4.12 10.83±1.97 8.647 0.000 19.00±4.43 10.67±2.52 8.959 0.000 25.18±2.01 18.57±1.84 13.277 0.000對(duì)照組30 17.80±3.71 12.17±2.78 6.657 0.000 18.97±3.75 13.40±3.20 6.188 0.000 25.22±2.27 21.03±3.58 5.414 0.000 t 0.231 -2.144 0.374 -3.673 -0.084 -3.346 P 0.818 0.037 0.975 0.001 0.933 0.002組別 例數(shù)

2.4 兩組患者治療前后D-二聚體及血小板聚集率比較 與治療前比較，治療組患者治療后D-二聚體、血小板聚集率均下降（P<0.05或P<0.01）;對(duì)照組患者治療后血小板聚集率下降（P<0.01），D-二聚體治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后D-二聚體及血小板聚集率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后D-二聚體及血小板聚集率比較

表4 兩組患者治療前后D-二聚體及血小板聚集率比較

D-二聚體（mg/L） 血小板聚集率治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組30 0.53±0.11 0.48±0.07 2.289 0.026 0.79±0.06 0.71±0.06 5.266 0.000對(duì)照組30 0.53±0.13 0.50±0.07 0.874 0.387 0.78±0.07 0.72±0.04 4.293 0.000 t 0.180 -1.443 0.823 -0.641 P 0.858 0.154 0.414 0.514組別 例數(shù)

2.5 兩組患者妊娠6周、12周子宮動(dòng)脈S/D、PI、RI比較 與妊娠6周比較，治療組患者妊娠12周子宮動(dòng)脈S/D、PI、RI均下降（P<0.05或P<0.01）；對(duì)照組患者妊娠12周子宮動(dòng)脈S/D、PI均下降（P<0.01），RI與妊娠6周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者妊娠12周比較，治療組患者子宮動(dòng)脈S/D、PI、RI均低于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05）。（見表5）

表5 兩組患者妊娠6周、12周子宮動(dòng)脈S/D、PI、RI比較

表5 兩組患者妊娠6周、12周子宮動(dòng)脈S/D、PI、RI比較

子宮動(dòng)脈S/D 子宮動(dòng)脈PI 子宮動(dòng)脈RI妊娠6周 妊娠12周 t P 妊娠6周 妊娠12周 t P 妊娠6周 妊娠12周 t P治療組30 14.68±0.31 9.45±0.22 75.864 0.000 3.43±0.07 2.13±0.07 71.533 0.000 0.86±0.05 0.80±0.04 5.492 0.000對(duì)照組30 14.81±0.18 11.57±0.20 65.700 0.000 3.45±0.07 2.24±0.09 60.557 0.000 0.84±0.06 0.82±0.05 2.069 0.070 t-1.915 -39.111 -1.392 -5.738 0.974 -2.033 P 0.062 0.000 0.169 0.000 0.289 0.036組別 例數(shù)

2.6 兩組早期流產(chǎn)率比較 早孕期間，治療組發(fā)生早期流產(chǎn)4例（13.33%），對(duì)照組發(fā)生早期流產(chǎn)11例（36.70%）。治療組治療后早期流產(chǎn)率低于對(duì)照組（P<0.05）。（見表6）

表6 兩組早期流產(chǎn)率比較

2.7 安全性 治療期間，2例患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，其中治療組和對(duì)照組各1例。予以保肝藥治療后下降至正常范圍，隨訪3個(gè)月未復(fù)發(fā)。未見其余藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

RSA合并產(chǎn)科非典型APS在中醫(yī)學(xué)中并無相應(yīng)病名，本病屬于“滑胎”“胎漏”“胎動(dòng)不安”等范疇。流產(chǎn)的發(fā)病多為腎虛，而APS發(fā)病則大多與血瘀有關(guān)[13]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈费裕骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”。《女科集略》亦云:“女子之腎脈系先于胎，是母之真氣，子所系也?！蹦I虛是RSA之根本原因。而清代醫(yī)家王清任曾明確提出血瘀致滑胎說，《醫(yī)林改錯(cuò)》中提到“孕婦……無故小產(chǎn)，常有連傷數(shù)胎者……不知子宮內(nèi)，先有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎無血養(yǎng)，故小產(chǎn)。”明確提出了瘀血留滯胞宮，新血不生，胎不得養(yǎng)。APS隸屬于風(fēng)濕免疫病“痹證”范疇?！妒?jì)總錄》云：“痹則血凝不流可知”，辨證多與血瘀有關(guān)，內(nèi)虛邪重，氣血失和，運(yùn)行受阻，瘀血阻絡(luò)，經(jīng)絡(luò)痹阻失養(yǎng)。RSA合并產(chǎn)科非典型APS起因?yàn)槟I氣本虛，腎虛日久耗損其他臟腑，而致血停，久而化為瘀血，沖任不通，胞宮失養(yǎng)，胎失所系，遲育停育，搖搖欲墮。

APS導(dǎo)致病理妊娠發(fā)生的基礎(chǔ)是因APL的特異性抗原抗體反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的APL共有二十余種，主要包括ACA和LAC等[14]。磷脂結(jié)合蛋白主要有antiβ2-GPI、凝血酶原、蛋白C等，其中以antiβ2-GPI最具有代表性和臨床意義，在其第5重復(fù)序列區(qū)域存在磷脂結(jié)合點(diǎn)，同時(shí)還存在APL結(jié)合區(qū)。β2GP-1與磷脂結(jié)合形成的復(fù)合物及APL，再與血小板表面受體結(jié)合，隨后釋放血栓素A2（TXA2），促進(jìn)磷脂依賴的凝血過程發(fā)生，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。這是APS患者形成血栓的關(guān)鍵。ACA一旦與血管內(nèi)皮表面及血小板膜上的磷脂發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，則會(huì)誘發(fā)血小板聚集，血管阻塞，誘發(fā)血栓事件，胚胎發(fā)育受到干擾，誘發(fā)宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎死宮內(nèi)。APL及β2-GPI主要作用位點(diǎn)在胎盤血管、蛻膜細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞[15-17]。另在妊娠期間，宮內(nèi)的胎兒發(fā)育需要充足的血供，子宮動(dòng)脈及其分支可以有效維持子宮血液灌注。隨著孕齡的增加，子宮動(dòng)脈血管發(fā)生血管重塑，以低阻高速的狀態(tài)維持血流灌注。武錦霞等[18]研究發(fā)現(xiàn)APS患者子宮動(dòng)脈PI及RI均高于健康女性。這與APS患者體內(nèi)血液黏滯程度增加，子宮動(dòng)脈血流呈高阻低速狀態(tài)有關(guān)。

APS臨床常用的檢查項(xiàng)目包括標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體項(xiàng)目，本研究采用了最具代表性的ACA和antiβ2-GPI。另外在D-二聚體、血小板聚集率、蛋白S、蛋白C、凝血4項(xiàng)等血栓前狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)中，本研究采用了最具代表性的D-二聚體和血小板聚集率。同時(shí)本研究選擇較新的評(píng)估指標(biāo)子宮動(dòng)脈血流為觀察療效指標(biāo)之一。

補(bǔ)腎抗栓湯主要包括丹參、炒白芍、菟絲子、川續(xù)斷、槲寄生、黨參、山藥等。與其他補(bǔ)腎活血方藥不同之處在于方中以丹參活血養(yǎng)血補(bǔ)血為君藥。輔以白芍柔肝緩解止痛，菟絲子、川續(xù)斷及槲寄生補(bǔ)腎安胎，黨參、山藥健脾益氣，符合活血補(bǔ)腎安胎大法。本方以丹參作為君藥，因丹參素有“一味丹參功同四物”的美稱，具有抗凝、抑制血小板聚集，防止血栓的作用，已被廣泛運(yùn)用于各種妊娠并發(fā)癥。同時(shí)丹參可以有效調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載引發(fā)細(xì)胞損傷；丹參酮ⅡA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有類雌激素樣保護(hù)作用及抗氧化應(yīng)激損傷作用[19]。而方中白芍具有抗炎作用，可抑制免疫，抑制血小板聚集，降低全血黏度[20]。菟絲子、川斷、槲寄生等部分成分可有效增加滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖活性，降低細(xì)胞凋亡率[21-23]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患者血清ACA-IgM、血清ACA-IgG、血清antiβ2-GPI、子宮動(dòng)脈S/D、子宮動(dòng)脈PI、子宮動(dòng)脈RI均低于對(duì)照組；治療組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組；治療組早期流產(chǎn)率低于對(duì)照組。

綜上所述，補(bǔ)腎抗栓湯可有效降低RSA合并非典型產(chǎn)科APS腎虛血瘀證患者的胚胎丟失率，改善腎虛血瘀證候，且未見明顯藥物不良反應(yīng)。其機(jī)制可能與抑制患者體內(nèi)免疫反應(yīng)、抑制血栓形成及抗凝等作用有關(guān)。在后期的研究中，筆者將擴(kuò)大臨床研究樣本量，延長隨訪時(shí)間，以期能更客觀地評(píng)估補(bǔ)腎抗栓湯治療RSA合并非典型APS腎虛血瘀證患者的臨床療效。