陳小芳，魏晶

（1沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110000；2康方賽諾醫(yī)藥有限公司，廣東 中山 528400；3遼寧省檢驗(yàn)檢測認(rèn)證中心，遼寧 沈陽 110000）

一、引言

變更是制藥企業(yè)在GMP 體系運(yùn)行中一項(xiàng)必須被控制的質(zhì)量活動(dòng)，該活動(dòng)貫穿生產(chǎn)質(zhì)量活動(dòng)的全過程。變更管理的目的是評(píng)估、審核和批準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有任何潛在影響的變更，并完整地記錄整個(gè)變更過程，確保變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量造成負(fù)面影響，并符合法規(guī)要求。

在2021年之前，關(guān)于變更管理的法規(guī)細(xì)則很少，僅2010版GMP［1］、舊《藥品管理法》、舊《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)于變更的要求，且這些要求較為模糊，不成體系，也未包括藥品全生命周期變更管理的內(nèi)容。

2021年上半年開始，國家藥監(jiān)局為了使新《藥品管理法》［2］的規(guī)定落地，陸續(xù)頒布了關(guān)于藥品全生命周期變更管理的系列文件，藥品上市許可持有人的變更管理工作變得有法可依、有跡可循。國家藥監(jiān)局還針對(duì)生物制品，建立了一套比較完善的變更管理體系。

2021年3月國家藥監(jiān)局頒布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》［3］，規(guī)定藥品生產(chǎn)過程中發(fā)生的變更應(yīng)該根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)管理，這與《藥品管理法》中的相關(guān)要求相匹配。此外，還進(jìn)一步指出了藥品上市后變更的一般原則和常見情況，明確了持有人和監(jiān)管部門的義務(wù)和職責(zé)，為藥品上市后的變更管理提供了依據(jù)。

2021年2月國家藥監(jiān)局藥審中心頒布了《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》［4］，指出生物制品上市后臨床變更包括的事項(xiàng)，并基于變更大小及其可能對(duì)藥品臨床安全、有效使用產(chǎn)生的影響和風(fēng)險(xiǎn)程度，對(duì)其進(jìn)行了分級(jí)，并細(xì)化了不同分級(jí)對(duì)應(yīng)的申報(bào)程序及技術(shù)要求等，旨在為持有人開展藥品上市后的臨床變更研究提供指導(dǎo)。

2021年6月國家藥監(jiān)局藥審中心頒布了《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［5］，從技術(shù)方面指出了生物制品上市后如果發(fā)生藥學(xué)變更需要進(jìn)行的研究，并列舉了常見的生物制品藥學(xué)變更事項(xiàng)，明確了這些具體變更事項(xiàng)的類別、需滿足的前提條件和基本的技術(shù)要求。

2021年6月國家藥監(jiān)局頒布了《已上市生物制品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》［6］，明確了具體變更的申報(bào)類別和需要準(zhǔn)備的資料。

2021年6月國家藥監(jiān)局頒布了《生物制品變更受理審查指南（試行）》［7］明確了生物制品變更資料的整理要求、藥監(jiān)部門受理時(shí)的資料審查要點(diǎn)以及可能作出的審查決定。

二、新法規(guī)體系下制藥企業(yè)在變更管理方面存在的問題

通過研究變更管理新法規(guī)體系，筆者發(fā)現(xiàn)企業(yè)在執(zhí)行變更管理時(shí)存在三個(gè)問題。

（一）變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分，導(dǎo)致變更研究不全面

在藥監(jiān)局尚未正式發(fā)布《已上市生物制品藥學(xué)變更技術(shù)研究指導(dǎo)原則》之前，企業(yè)變更管理的深度和廣度全依賴企業(yè)對(duì)變更的認(rèn)知，如果企業(yè)變更管理負(fù)責(zé)人對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解不夠，且沒有明確的指南細(xì)則可供參考，那么企業(yè)對(duì)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就很可能不充分。例如，根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，企業(yè)決定將原液貯存有效期延長。在評(píng)估過程中，企業(yè)提供了3批支持有效期變更的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，穩(wěn)定性結(jié)果表明，原液在延長的貯存有效期內(nèi)質(zhì)量未發(fā)生變化。因此，通過對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)估，企業(yè)的變更計(jì)劃主要是更新相關(guān)的文件和穩(wěn)定性研究方案。但是，參考最新發(fā)布的《上市后生物制品要學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，企業(yè)還需設(shè)計(jì)方案采用擬變更的貯存期末的原液制備成制劑，完成覆蓋制劑全效期的長期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

（二）故意隱瞞或者降低變更級(jí)別

按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，重大變更事項(xiàng)屬于審批類變更，需要國家藥監(jiān)局審批后執(zhí)行；中等變更事項(xiàng)屬于備案類變更，需要在省級(jí)藥監(jiān)局備案后執(zhí)行；微小變更屬于報(bào)告類變更，在年度報(bào)告中載明即可，變更經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)后即可實(shí)施。雖然現(xiàn)在國家局優(yōu)化了審評(píng)審批制度，但是審批類變更從申報(bào)到批準(zhǔn)也需要4個(gè)月左右的時(shí)間，再加上審批類變更一般需要提供6個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這將影響企業(yè)產(chǎn)品上市銷售，因此企業(yè)產(chǎn)生了非必要不輕易發(fā)起重大變更的思想，這種思想是與國家鼓勵(lì)在藥品研究生產(chǎn)領(lǐng)域運(yùn)用新的技術(shù)、新的設(shè)備和新的科技成果的情況是相違背的。有些企業(yè)為了變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品能夠及時(shí)上市銷售，甚至刻意降低變更級(jí)別，將審批類的變更降低為備案類變更或者將備案類變更降低為年報(bào)類變更，甚至不體現(xiàn)變更。這方面最典型的例子就是長春長生疫苗事件，企業(yè)變更了生產(chǎn)工藝和設(shè)備，卻刻意隱瞞，沒有按照法規(guī)要求進(jìn)行審批，最終導(dǎo)致企業(yè)被收回GMP 證書。

（三）變更管理流程與新法規(guī)要求不匹配

按照變更管理新法規(guī)要求，企業(yè)的變更管理流程與變更管理新法規(guī)要求不匹配。例如，變更管理新法規(guī)中增加了中等變更需要到省局備案的要求。一般企業(yè)的變更管理流程中均未建立到省局備案企業(yè)內(nèi)部的工作指引，包括到省局備案企業(yè)內(nèi)各部門的職責(zé)、需要準(zhǔn)備資料清單、提交備案資料流程、進(jìn)度跟進(jìn)要求等。此外，按照2010版GMP 第242條推薦，企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度變更分級(jí)（如主要、次要變更），因此有些企業(yè)的變更可能分為主要變更和次要變更，這與新頒布的《藥品上市后變更管理辦法》中規(guī)定的審批類變更（重大變更）、備案類變更（中等變更）和報(bào)告類變更（微小變更）三級(jí)變不一致，企業(yè)在執(zhí)行變更分級(jí)時(shí)，需要同時(shí)執(zhí)行兩套分級(jí)規(guī)則，容易出現(xiàn)錯(cuò)誤。

三、提高企業(yè)變更管理水平的建議

（一）充分發(fā)揮法規(guī)和指南的作用，保證變更研究的全面性

現(xiàn)在國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布了關(guān)于生物制品藥學(xué)變更和臨床變更技術(shù)研究指導(dǎo)原則，界定了具體變更事項(xiàng)需要開展哪方面的技術(shù)研究，且鼓勵(lì)企業(yè)積極與藥監(jiān)部門的技術(shù)單位交流。因此，企業(yè)應(yīng)組織人員充分學(xué)習(xí)指導(dǎo)原則，并將其轉(zhuǎn)化為內(nèi)部的操作指引，保證企業(yè)變更技術(shù)研究能夠滿足法規(guī)和指南的要求。

（二）做好產(chǎn)品和工藝知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)的積累和傳遞，保證變更評(píng)估的充分性

在研發(fā)階段和商業(yè)化生產(chǎn)過程中累積的產(chǎn)品性能與物料屬性、工藝參數(shù)之間關(guān)系的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)評(píng)估生產(chǎn)變更的影響很有幫助，企業(yè)應(yīng)充分歸檔和整理這方面的數(shù)據(jù)，做好知識(shí)管理和知識(shí)傳遞，對(duì)產(chǎn)品、工藝和成分進(jìn)行全面描述，提供有意義的可接受標(biāo)準(zhǔn)和限度，幫助評(píng)估變更的潛在影響，并降低因生產(chǎn)變更而導(dǎo)致意外結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。

（三）充分利用變更管理工具，降低變更申報(bào)級(jí)別，縮短變更所需時(shí)間

《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》鼓勵(lì)企業(yè)學(xué)習(xí)和使用變更管理工具，使生物制品上市后變更的實(shí)施更具可規(guī)劃性、可預(yù)測性和透明度，實(shí)現(xiàn)對(duì)生物制品上市后變更策略性的規(guī)劃和高效管理，推薦使用變更管理工具，包括既定條件、上市后變更管理方案、生命周期管理等。變更管理工具的運(yùn)用，可以更快地推進(jìn)產(chǎn)品分銷，以及更有效地規(guī)劃產(chǎn)品供應(yīng)鏈。本文以上市后變更管理方案這一變更管理工具為例，說明變更管理工具是如何提高變更管理效率的。

上市后變更管理方案是具有綜合性、前瞻性的變更管理方案，描述了持有人在藥品生命周期的商業(yè)化階段擬實(shí)施的生產(chǎn)工藝變更以及如何準(zhǔn)備和驗(yàn)證該變更。上市后變更管理方案與正常程序下的一次申請(qǐng)并最終批準(zhǔn)不同，其采取階梯式評(píng)估變更的方法，分為兩個(gè)階段執(zhí)行。正常程序下，企業(yè)內(nèi)部先制定一個(gè)變更研究方案，并按照此方案進(jìn)行研究和數(shù)據(jù)收集，變更研究結(jié)果符合預(yù)期的結(jié)果后，企業(yè)對(duì)變更申報(bào)資料進(jìn)行整理匯總，按照變更受理指南流程進(jìn)行申報(bào)。如果是重大變更，一般需要提供6個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，再加上約4個(gè)月的國家局審批時(shí)間，因此，從內(nèi)部提出變更申請(qǐng)、完成相關(guān)研究、整理提交申報(bào)資料到最后批準(zhǔn)，總共需要差不多12個(gè)月的時(shí)間，這意味著按照變更后工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，至少有12個(gè)月的時(shí)間不允許放行上市銷售。如果采用上市后變更管理方案的管理工具，企業(yè)首先要向國家局提交一份上市后變更管理方案，詳細(xì)描述計(jì)劃變更的內(nèi)容、變更的理由、針對(duì)變更采取的風(fēng)險(xiǎn)管理措施、擬定研究內(nèi)容和可接受標(biāo)準(zhǔn)、其他需要滿足的條件、如果達(dá)到預(yù)期結(jié)果擬定的變更報(bào)告類別以及任何其他支持性信息。這個(gè)上市后變更管理方案在國家局批準(zhǔn)后開始執(zhí)行。上市后變更管理方案是可以用于向國家局證明特定變更用較輕級(jí)別的報(bào)告類別是合理的，如重大變更可以從審批類變?yōu)閭浒割惢蛘吣陥?bào)類。上市后變更管理方案第一階段的申請(qǐng)按照審批流程需要大約4個(gè)月的時(shí)間，這只是方案的審批時(shí)間，企業(yè)還未開始執(zhí)行變更，也尚未按照變更進(jìn)行生產(chǎn)，因此不存在變更后的產(chǎn)品急需放行上市銷售的情況，所以對(duì)企業(yè)來說，這個(gè)時(shí)間是可以承擔(dān)并忽略的。在上市后變更管理方案被國家局批準(zhǔn)后，第二階段是企業(yè)按照上市后變更管理方案中列出的測試和研究要求開始實(shí)施變更，如果得到的結(jié)果/數(shù)據(jù)符合方案中預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)并且滿足其他條件，那么變更結(jié)束后，企業(yè)可以根據(jù)已批準(zhǔn)方案中的類別將此信息提交到省局進(jìn)行備案或者準(zhǔn)備好資料在年報(bào)中體現(xiàn)，變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品可以在備案完成或者企業(yè)變更關(guān)閉后放行上市銷售。上市后變更管理方案的運(yùn)用，使變更后產(chǎn)品放行上市銷售的時(shí)間從12個(gè)月縮短至6個(gè)月，大大縮短了變更后產(chǎn)品所需等待的分銷時(shí)間。

（四）優(yōu)化變更管理流程，匹配最新法規(guī)要求

面對(duì)變更管理新法規(guī)體系，企業(yè)應(yīng)該積極主動(dòng)學(xué)習(xí)新法規(guī)要求，安排人員逐條進(jìn)行解讀，并結(jié)合企業(yè)的變更管理流程和執(zhí)行情況進(jìn)行差距分析，及時(shí)調(diào)整和優(yōu)化企業(yè)內(nèi)部不匹配的變更管理流程。

四、結(jié)語

變更管理體系配套法規(guī)文件的出臺(tái)，為制藥企業(yè)執(zhí)行變更管理提供了法規(guī)依據(jù)以及思路。制藥企業(yè)應(yīng)以積極的心態(tài)去接受、學(xué)習(xí)并運(yùn)用新法規(guī)，按照新法規(guī)的要求優(yōu)化企業(yè)的變更管理流程；在運(yùn)行過程中充分利用指導(dǎo)原則的要求以及企業(yè)本身對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的積累，將變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)降至最低；積極運(yùn)用變更管理工具，提高變更效率，縮短變更后產(chǎn)品等待上市銷售的時(shí)間。