米索前列醇對(duì)比縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血的臨床有效性及安全性的Meta分析

董魏徵　董敏　陳海燕　徐萌艷

中圖分類號(hào) R714.7;R984 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）21-2655-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.16

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)米索前列醇對(duì)比縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血的臨床有效性及安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library，檢索時(shí)限均為建庫起至2021年2月15日，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于米索前列醇對(duì)比縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血的臨床有效性及安全性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。對(duì)檢索獲得的文獻(xiàn)根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)，并采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入14項(xiàng)RCT，合計(jì)25 732例產(chǎn)婦。Meta分析結(jié)果顯示，米索前列醇組產(chǎn)婦在平均出血量[MD=14.96，95%CI（-2.62，32.54），P=0.10]、第三產(chǎn)程時(shí)間[MD=-0.03，95%CI（-0.19，0.13），P=0.69]、輸血率[RR=0.91，95%CI（0.74，1.12），P=0.37]、惡心發(fā)生率[RR=1.06，95%CI（0.85，1.31），P=0.60]方面與縮宮素組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但是寒戰(zhàn)發(fā)生率[RR=2.99，95%CI（2.22，4.04），P<0.000 01]、發(fā)熱發(fā)生率[RR=4.31，95%CI（2.79，6.67），P<0.000 01]、嘔吐發(fā)生率[RR=2.16，95%CI（1.63，2.88），P<0.000 01]、腹瀉發(fā)生率[RR=2.67，95%CI（1.79，3.98），P<0.000 01]均顯著高于縮宮素組。結(jié)論：米索前列醇預(yù)防產(chǎn)后出血的效果與縮宮素相當(dāng)，但是不良反應(yīng)發(fā)生率較高，在使用過程中需密切關(guān)注不良反應(yīng)發(fā)生情況。由于納入的研究存在一定的局限性，今后仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)論。

關(guān)鍵詞 米索前列醇;縮宮素;產(chǎn)后出血;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of misoprostol versus oxytocin in preventing postpartum hemorrhage， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from CNKI， VIP， Wanfang database， CBM， PubMed， Embase and the Cochrane Library， randomized controlled trials （RCTs） published at home and abroad about clinical efficacy and safety of misoprostol and oxytocin in preventing postpartum hemorrhage were collected during the inception to Feb. 15th， 2021. According to the inclusion and exclusion criteria， the included studies were screened and evaluated. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. RESULTS： A total of 14 RCTs involving 25 732 lying-in women were included. The results of Meta-analysis showed that compared with oxytocin group， there was no difference in the mean blood loss （MD=14.96， 95%CI（-2.62， 32.54）， P=0.10）， the time of the third stage of labor （MD=-0.03， 95%CI? ?（-0.19， 0.13）， P=0.69）， the incidence of blood transfusion （RR=0.91， 95%CI（0.74， 1.12）， P=0.37） or the incidence of nausea （RR=1.06， 95%CI（0.85， 1.31）， P=0.60） in misoprostol group; but the incidence of shivering （RR=2.99， 95%CI （2.22， 4.04）， P<0.000 01）， the incidence of fever （RR=4.31， 95%CI（2.79， 6.67）， P<0.000 01）， the incidence of vomiting （RR=2.16， 95%CI（1.63， 2.88）， P<0.000 01） and the incidence of diarrhea （RR=2.67， 95%CI（1.79， 3.98）， P<0.000 01） in misoprostol group were higher. CONCLUSIONS： The effect of misoprostol in the prevention of postpartum hemorrhage is similar to oxytocin， but the incidence of ADR is higher. It is necessary to pay close attention to the adverse reactions during use. Due to the limitation of included studies， multi-center， large-scale and high-quality RCTs are needed for further validation.

KEYWORDS? ?Misoprostol; Oxytocin; Postpartum hemor- rhage; Efficacy; Safety; Meta-analysis

產(chǎn)后出血（postpartum hemorrhage） 是導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡的主要病因[1]。相關(guān)研究表明，產(chǎn)后出血導(dǎo)致死亡占我國產(chǎn)婦死亡原因的80%，而子宮收縮乏力是導(dǎo)致產(chǎn)后出血的重要病因[2]。近年來，隨著產(chǎn)科技術(shù)的不斷發(fā)展，雖然產(chǎn)后出血直接導(dǎo)致的產(chǎn)婦病死率呈現(xiàn)逐年下降的趨勢，但是產(chǎn)后出血仍居產(chǎn)婦死因首位[3-4]。為避免產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血，臨床應(yīng)制定合理的預(yù)防方案，根據(jù)產(chǎn)婦實(shí)際情況及時(shí)給予藥物預(yù)防干預(yù)，以有效減少產(chǎn)婦的出血量、降低病死率。世界衛(wèi)生組織（WHO）建議肌內(nèi)注射縮宮素作為產(chǎn)后出血的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施[5]。但是，縮宮素需要冷藏儲(chǔ)存，并且需要采取注射的方式給藥，在不發(fā)達(dá)國家或者偏遠(yuǎn)地區(qū)的使用非常不便。米索前列醇是前列腺素E1的類似物，具有很強(qiáng)的收縮子宮作用，并且該藥廉價(jià)、不需冷藏、可口服給藥[6]，故可以考慮作為不發(fā)達(dá)國家或者偏遠(yuǎn)地區(qū)預(yù)防產(chǎn)后出血的藥物。近年來，已經(jīng)有多項(xiàng)多中心雙盲試驗(yàn)對(duì)米索前列醇預(yù)防產(chǎn)后出血的作用進(jìn)行了研究，但各研究對(duì)其療效與安全性問題等方面的報(bào)道結(jié)果各異，所得結(jié)論參考價(jià)值有限。鑒于目前尚無比較單用米索前列醇與單用縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血的臨床療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，為進(jìn)一步明確單用米索前列醇的臨床應(yīng)用價(jià)值，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)單用米索前列醇對(duì)比單用縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血的有效性和安全性，以期為評(píng)估單用米索前列醇能否在不發(fā)達(dá)國家或者偏遠(yuǎn)地區(qū)作為縮宮素的替代藥物預(yù)防產(chǎn)后出血提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 本研究的對(duì)象為經(jīng)陰道分娩或剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，其種族、國籍、年齡、孕周、孕次等均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組產(chǎn)婦單用米索前列醇口服或者舌下含服，對(duì)照組產(chǎn)婦單用縮宮素肌內(nèi)注射，兩組用藥劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：①平均出血量;②第三產(chǎn)程時(shí)間;③輸血率;④寒戰(zhàn)發(fā)生率;⑤惡心發(fā)生率;⑥發(fā)熱發(fā)生率;⑦嘔吐發(fā)生率;⑧腹瀉發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①非中、英文文獻(xiàn);②重復(fù)文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案研究、綜述、信息過少及不全者、會(huì)議記錄;③病例數(shù)少于20例的文獻(xiàn);④米索前列醇的給藥途徑為納肛的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library。檢索時(shí)限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年2月15日。中文數(shù)據(jù)庫的檢索詞為“米索前列醇”“縮宮素”“產(chǎn)后出血”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”;英文數(shù)據(jù)庫的檢索詞為“misoprostol”“oxytocin”“postpartum hemorrhage”“random”。同時(shí)，手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。以中國知網(wǎng)為例，具體檢索策略為（（主題=“米索前列醇” 或者題名=“米索前列醇” 或者主題=“中英文擴(kuò)展（米索前列醇）”或者題名=“中英文擴(kuò)展（米索前列醇）”）并且（主題=“縮宮素”或者題名=“縮宮素”或者主題=“中英文擴(kuò)展（縮宮素）”或者題名=“中英文擴(kuò)展（縮宮素）”））并且（主題=“產(chǎn)后出血”或者題名=“產(chǎn)后出血”或者主題=“中英文擴(kuò)展（產(chǎn)后出血）”或者題名=“中英文擴(kuò)展（產(chǎn)后出血）”）并且（主題=“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”或者題名=“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”或者主題=“中英文擴(kuò)展（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）”或者題名=“中英文擴(kuò)展（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）”）。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立篩選并提取所納入研究的一般資料（第一作者、發(fā)表年份、研究國家、例數(shù)、年齡、干預(yù)措施）、結(jié)局指標(biāo)（平均出血量、第三產(chǎn)程時(shí)間、輸血率、寒戰(zhàn)發(fā)生率、惡心發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率、嘔吐發(fā)生率、腹瀉發(fā)生率）等資料;在提取過程中若遇到意見分歧之處，將由第3名研究者參與討論后裁決。如果相關(guān)研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不清楚或缺失，研究者盡可能與文獻(xiàn)通信作者聯(lián)系以獲取準(zhǔn)確的原始數(shù)據(jù)，對(duì)無法獲取數(shù)據(jù)或信息的文獻(xiàn)予以排除。

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.3.0對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究對(duì)象和實(shí)施者的盲法、結(jié)局評(píng)估者的盲法、不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)道和其他偏倚;每項(xiàng)均評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，同時(shí)分析其異質(zhì)性來源，對(duì)可能的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析。敏感性分析則通過對(duì)同一個(gè)指標(biāo)進(jìn)行重復(fù)運(yùn)行分析，每次刪除1項(xiàng)研究，以顯示某一項(xiàng)研究對(duì)合并效應(yīng)的影響，進(jìn)而排除該研究對(duì)該指標(biāo)的影響。繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入文獻(xiàn)基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)118篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選標(biāo)題和摘要后，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入14篇（項(xiàng)）RCT[8-21]，合計(jì)25 732例產(chǎn)婦，其中試驗(yàn)組（米索前列醇組）12 860例、對(duì)照組（縮宮素組）12 872例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

14項(xiàng)研究均為RCT;所有研究均描述了具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，均報(bào)道了分配隱藏、盲法，數(shù)據(jù)均完整;所有研究均未明確說明選擇性報(bào)告研究結(jié)果、是否存在其他偏倚來源[8-21]，詳見表2。

2.3 Meta分析與敏感性分析結(jié)果

2.3.1 平均出血量 8項(xiàng)研究（3 702例產(chǎn)婦）報(bào)道了平均出血量[11-12，15-16，18-21]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組產(chǎn)婦平均出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=14.96，95%CI（-2.62，32.54），P=0.10]。森林圖見圖2。

根據(jù)米索前列醇的使用劑量分為≥600 μg組及<600 μg組進(jìn)行亞組分析：米索前列醇≥600 μg組的各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.15，I 2=46%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇≥600 μg組產(chǎn)婦的平均出血量與縮宮素組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.57，95%CI（-0.74，5.88），P=0.13]。米索前列醇<600 μg組的各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇<600 μg組產(chǎn)婦的平均出血量與縮宮素組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=22.41，95%CI（-13.16，57.98），P=0.22]（森林圖略）。

2.3.2 第三產(chǎn)程時(shí)間 6項(xiàng)研究（3 616例產(chǎn)婦）報(bào)道了第三產(chǎn)程時(shí)間[8-9，15-16，18，20]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.36，I 2=8%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇組產(chǎn)婦的第三產(chǎn)程時(shí)間與縮宮素組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.03，95%CI（-0.19，0.13），P=0.69]。森林圖見圖3。

2.3.3 輸血率 10項(xiàng)研究（24 270例產(chǎn)婦）報(bào)道了輸血率[8-10，12-13，16-17，19-21]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.11，I 2=39%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇組產(chǎn)婦的輸血率與縮宮素組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.91，95%CI（0.74，1.12），P=0.37]。森林圖見圖4。

2.3.4 寒戰(zhàn)發(fā)生率 11項(xiàng)研究（24 510 例產(chǎn)婦）報(bào)道了寒戰(zhàn)發(fā)生率[8-15，19-21]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇組產(chǎn)婦的寒戰(zhàn)發(fā)生率顯著高于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.99，95%CI（2.22，4.04），P<0.000 01]。根據(jù)米索前列醇的使用劑量分為≥600 μg組及<600 μg組進(jìn)行亞組分析：米索前列醇≥600 μg組的各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇≥600 μg組產(chǎn)婦的寒戰(zhàn)發(fā)生率顯著高于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.65，95%CI（1.97，3.56），P<0.000 01]。米索前列醇<600? ?μg組的各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇<600 μg組產(chǎn)婦的寒戰(zhàn)發(fā)生率顯著高于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.99，95%CI（1.65，9.66），P=0.002]。但敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任意一項(xiàng)研究后的合并效應(yīng)值未發(fā)生方向性改變，提示亞組各研究結(jié)果基本穩(wěn)定。森林圖見圖5。

2.3.5 惡心發(fā)生率 7項(xiàng)研究（4 010 例產(chǎn)婦）報(bào)道了惡心發(fā)生率[9-10，12，14，16，19-20]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.23，I 2=26%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇組產(chǎn)婦的惡心發(fā)生率與縮宮素組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.06，95%CI（0.85，1.31），P=0.60]。森林圖見圖6。

2.3.6 發(fā)熱發(fā)生率 8項(xiàng)研究（22 439 例產(chǎn)婦）報(bào)道了發(fā)熱發(fā)生率[8-9，12-13，16-17，19，21]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I 2=58%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇組產(chǎn)婦的發(fā)熱發(fā)生率顯著高于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=4.31，95%CI（2.79，6.67），P<0.000 01]。森林圖見圖7。

根據(jù)米索前列醇的使用劑量分為≥600 μg組及<600 μg組進(jìn)行亞組分析：米索前列醇≥600 μg組的各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.28，I 2=22%）[8，13，16]，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇≥600 μg組產(chǎn)婦的發(fā)熱發(fā)生率顯著高于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=6.22，95%CI（4.38，8.85），P<0.000 01]。米索前列醇<600 μg組的各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.39，I 2=4%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇<600? μg組產(chǎn)婦的發(fā)熱發(fā)生率顯著高于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.20，95%CI（2.09，4.91），P<0.000 01]。但敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任意一項(xiàng)研究后的合并效應(yīng)值未發(fā)生方向性改變，提示亞組各研究結(jié)果基本穩(wěn)定（森林圖略）。

2.3.7 嘔吐發(fā)生率 10項(xiàng)研究（23 441 例產(chǎn)婦）報(bào)道了嘔吐發(fā)生率[9-10，12-16，19-21]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.48，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇組產(chǎn)婦的嘔吐發(fā)生率顯著高于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.16，95%CI（1.63，2.88），P<0.000 01]。森林圖見圖8。

2.3.8 腹瀉發(fā)生率 10項(xiàng)研究（24 185例產(chǎn)婦）報(bào)道了腹瀉發(fā)生率[8，10-11，13-16，19-21]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.33，I 2=13%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，米索前列醇組產(chǎn)婦的腹瀉發(fā)生率顯著高于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.67，95%CI（1.79，3.98），P<0.000 01]。森林圖見圖9。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以發(fā)熱發(fā)生率（倒漏斗圖的對(duì)稱性最差）為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見圖10。由圖10可知，各研究散點(diǎn)分布的對(duì)稱性一般，提示該指標(biāo)存在發(fā)表偏倚的可能性較大。其余指標(biāo)倒漏斗圖的對(duì)稱性稍好，具體倒漏斗圖略。

3 討論

嚴(yán)重的產(chǎn)后出血需要考慮手術(shù)治療，甚至?xí)?dǎo)致產(chǎn)婦子宮被切除，因此，安全有效的藥物選擇在產(chǎn)后出血的預(yù)防措施中至關(guān)重要。產(chǎn)后出血的病因包括宮縮乏力、胎盤因素、軟產(chǎn)道損傷及凝血障礙等，其中子宮收縮乏力性出血是產(chǎn)后出血最常見的原因[22]。目前，縮宮素已經(jīng)在多個(gè)國家的指南中作為預(yù)防產(chǎn)后出血的一線藥物[23]，臨床應(yīng)用較為廣泛?？s宮素的作用機(jī)制是通過激活子宮平滑肌的縮宮素受體，進(jìn)而使子宮平滑肌收縮張力得到增強(qiáng)，同時(shí)提高子宮收縮頻率，最終達(dá)到止血的目的[24-25]?？s宮素具有起效快、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，并且該藥半衰期僅3～4 min，作用時(shí)間相對(duì)較短，因此可以多次使用。我國指南推薦該藥的用法為10～40 u加入到500～1 000 mL 液體中緩慢滴注或直接以10 u肌內(nèi)注射;但是總劑量不能超過60 u，超過60 u將可能引起水中毒、冠狀動(dòng)脈缺血、血壓升高等不良反應(yīng)[26]。米索前列醇是一種前列腺素E衍生物，在產(chǎn)科主要用于預(yù)防引產(chǎn)和產(chǎn)后出血;給藥劑量通常為200～600 μg;給藥途徑除了口服以外，還可以采取舌下含服或納肛的方式[27]。米索前列醇具有使用方便、吸收及起效快的優(yōu)點(diǎn)，并且不會(huì)引起血壓升高，不會(huì)增加心血管系統(tǒng)的負(fù)荷[27-28]。

本次Meta分析共納入14項(xiàng)RCT，涉及25 732例產(chǎn)婦，其中試驗(yàn)組12 860例、對(duì)照組12 872例。Meta分析結(jié)果顯示，與縮宮素組比較，米索前列醇組產(chǎn)婦在平均出血量、第三產(chǎn)程時(shí)間、輸血率、惡心發(fā)生率方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。米索前列醇具有E型前列腺素的藥理活性，可直接作用于子宮使其產(chǎn)生節(jié)律性收縮，優(yōu)點(diǎn)是吸收快、作用時(shí)間長[29]。口服米索前列醇可引起子宮強(qiáng)烈收縮，減少產(chǎn)后出血量[30]，進(jìn)而可以減少因出血導(dǎo)致的后期外科手術(shù)干預(yù)。從本次Meta分析結(jié)果可以看出，米索前列醇在預(yù)防產(chǎn)后出血的作用方面與縮宮素相當(dāng)，加之其價(jià)格低廉、給藥途徑相對(duì)簡便，對(duì)于缺乏冷鏈技術(shù)及無菌注射器難以獲得的欠發(fā)達(dá)偏遠(yuǎn)地區(qū)可作為替代應(yīng)急使用。但是本次Meta分析結(jié)果也顯示，米索前列醇的不良反應(yīng)較多。不良反應(yīng)發(fā)生頻率分為十分常見、常見、偶見、罕見、十分罕見5種類型，分別依次對(duì)應(yīng)寒戰(zhàn)、惡心、發(fā)熱、嘔吐、腹瀉。米索前列醇組產(chǎn)婦的寒戰(zhàn)發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率、嘔吐發(fā)生率、腹瀉發(fā)生率均較縮宮素組高，原因是米索前列醇容易導(dǎo)致腸道平滑肌收縮，此外該藥可通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白4（multidrug resistance-associated protein 4，MRP4）和SLCO1B1的轉(zhuǎn)運(yùn)穿過血腦屏障[31]，因此其安全性尚待進(jìn)一步商榷，在使用過程中需要密切觀察不良反應(yīng)并及時(shí)處理。

本研究也存在一定局限性：（1）從納入文獻(xiàn)總體的質(zhì)量上來看，本Meta分析在文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)方面雖然按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，但多數(shù)納入研究的樣本量偏小;（2）不同的研究中，米索前列醇與縮宮素的使用劑量存在不一致。以上因素都可能影響本Meta分析結(jié)論的準(zhǔn)確性。

綜上所述，米索前列醇預(yù)防產(chǎn)后出血的有效性與縮宮素相當(dāng)，但是不良反應(yīng)發(fā)生率較高，在使用過程中需密切關(guān)注不良反應(yīng)發(fā)生情況。由于納入的研究存在一定的局限性，該結(jié)論仍需今后多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 李玉梅，譚白菊.益母草注射液聯(lián)合卡前列素氨丁三醇用于預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的臨床觀察[J].中國藥房，2017，28（9）：1197-1200.

[ 2 ] 劉興會(huì)，張力，張靜.《產(chǎn)后出血預(yù)防與處理指南 （草案）》（2009）及《產(chǎn)后出血預(yù)防與處理指南 （2014年版）》解讀[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志，2015，11（4）：433-447.

[ 3 ] 何美霞.產(chǎn)后出血的治療方式研究進(jìn)展述評(píng)[J].雙足與保健，2018（5）：190-192.

[ 4 ] 徐永平，路云霞，李計(jì)平，等.縮宮素聯(lián)合米索前列醇預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的臨床效果分析[J].中國生化藥物雜志，2017（7）：231-232，234.

[ 5 ] World Health Organization. WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage[R]. Genève：World Health Organization，2012.

[ 6 ] 付麗紅.米索前列醇預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的療效分析[J].中國醫(yī)藥指南，2017，15（4）：60-61.

[ 7 ] HIGGINS J，ALTMAN D G，GTZSCHE P C，et al. The Cochrane Collaboration tool for assessing risk of bias in randomised trials[J]. BMJ，2011，18：343.

[ 8 ] ATUKUNDA E C，SIEDNER M J，OBUA C，et al. Sublingual misoprostol versus intramuscular oxytocin for prevention of postpartum hemorrhage in Uganda：a double-blind randomized non-inferiority trial[J]. PLoS Med，2014，11（11）：e1001752.

[ 9 ] BELLAD M B，TARA D，GANACHARI M S，et al. Prevention of postpartum haemorrhage with sublingual misoprostol or oxytocin：a double-blind randomised controlled trial[J]. BJOG-Int J Obstet Gynecol，2012，119（8）：975- 986.

[10] BLUM J，WINIKOFF B，RAGHAVAN S，et al. Treatment of post-partum haemorrhage with sublingual misoprostol versus oxytocin in women receiving prophylactic oxytocin：a double-blind，randomised，non-inferiority trial[J]. Lancet，2010，375（9710）：217-223.

[11] CHAUDHURI P，BISWAS J，MANDAL A. Sublingual misoprostol versus intramuscular oxytocin for prevention of postpartum hemorrhage in low-risk women[J]. Int J Gynecol Obstet，2012，116（2）：138-142.

[12] ELBOHOTY A E H，MOHAMMED W E，SWEED M，? ?et al. Randomized controlled trial comparing carbetocin，misoprostol，and oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage following an elective cesarean deli- very[J]. Int J Gynecol Obstet，2016，134（3）：324-328.

[13] G?LMEZOGLU A M，VILLAR J，NGOC N T N，et al. WHO multicentre randomised trial of misoprostol in the management of the third stage of labour[J]. Lancet，2001，358（9 283）：689-695.

[14] KUNDODYIWA T W，MAJOKO F，RUSAKANIKO S. Misoprostol versus oxytocin in the third stage of labor[J]. Int J Gynecol Obstet，2001，75（3）：235-241.

[15] MUSA A O，MUNIRDEEN A I，SAIDU R，et al. Double-blind randomized controlled trial comparing misoprostol and oxytocin for management of the third stage of labor in a Nigerian hospital[J]. Int J Gynecol Obstet，2015，129（3）：227-230.

[16] OBORO V O，TABOWEI T O. A randomised controlled trial of misoprostol versus oxytocin in the active management of the third stage of labour[J]. J Obstet Gynaecol，2003，23（1）：13-16.

[17] RAJAEI M，KARIMI S，SHAHBOODAGHI Z，et al. Safety and efficacy of misoprostol versus oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage[J/OL]. J Pregnancy，2014[2021-04-30]. https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24734184/. DOI：10.1155/2014/713879.

[18] SINGH G，RADHAKRISHNAN G，GULERIA K. Comparison of sublingual misoprostol，intravenous oxytocin，and intravenous methylergometrine in active management of the third stage of labor[J]. Int J Gynecol Obstet，2009，107（2）：130-134.

[19] WALLEY R L，WILSON J B，CRANE J M G，et al. A double-blind placebo controlled randomised trial of misoprostol and oxytocin in the management of the third stage of labour[J]. BJOG-Int J Obstet Gy，2000，107（9）：1111- 1115.

[20] WINIKOFF B，DABASH R，DUROCHER J，et al. Treatment of post-partum haemorrhage with sublingual misoprostol versus oxytocin in women not exposed to oxytocin during labour：a double-blind，randomised，non-inferiority trial[J]. Lancet，2010，375（9 710）：210-216.

[21] ?ALI?KAN E，DILBAZ B，MEYDANLI M M，et al. Oral misoprostol for the third stage of labor：a randomized controlled trial[J]. Obstet Gynecol，2003，101（5）：921-928.

[22] 尹晴，李斌飛.米索前列醇聯(lián)合10%葡萄糖酸鈣注射液防治產(chǎn)后出血的Meta分析[J].中國藥房，2016，27（12）：1641-1644.

[23] 徐崧圓，應(yīng)小燕.產(chǎn)后出血藥物治療進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2019，36（4）：371-375.

[24] LIN Y T，HSU K S. Oxytocin receptor signaling in the hippocampus：role in regulating neuronal excitability，network oscillatory activity，synaptic plasticity and social memory[J]. Prog Neurobiol，2018，171：1-14.

[25] ALOTAIBI M F. The response of rat and human uterus to oxytocin from different gestational stages in vitro[J]. Gen Physiol Biophys，2016，36（1）：75-82.

[26] SHAKUR H，ROBERTS I，F(xiàn)AWOLE B，et al. Effect of early tranexamic acid administration on mortality，hys-? terectomy，and other morbidities in women with post-partum haemorrhage （WOMAN）：an international，randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet，2017，389（10084）：2105-2116.

[27] VALLERA C，CHOI L O，CHA C M，et al. Uterotonic medications：oxytocin，methylergonovine，carboprost，misoprostol[J]. Anesthesiology Clinics，2017，35（2）：207- 219.

[28] 崔海霞，田春梅.米索前列醇預(yù)防產(chǎn)后出血的對(duì)比觀察[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2012，29（4）：412-413.

[29] QUIBEL T，GHOUT I，GOFFINET F，et al. Active ma- nagement of the third stage of labor with a combination of oxytocin and misoprostol to prevent postpartum hemorrhage[J]. Obstet Gynecol，2016，128（4）：805-811.

[30] 左月英，韋卉.產(chǎn)后出血藥物治療進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué)，2009，20（9）：132-134.

[31] ALFIREVIC A，DUROCHER J，ELATI A，et al. Misoprostol-induced fever and genetic polymorphisms in drug transporters SLCO1B1 and ABCC4 in women of Latin American and European ancestry[J]. Pharmacogenomics，2015，16（9）：919-928.

（收稿日期：2021-06-29 修回日期：2021-09-10）

（編輯：劉明偉）