青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎前庭病因?qū)W研究進(jìn)展

張凱 李揚(yáng)政 余曉琦 張晴雁

【摘要】青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎（Adolescent idiopathic scoliosis，AIS）作為青少年最常見的脊柱畸形，其病理機(jī)制尚未明確，極大影響著青少年身心健康。目前更多的證據(jù)表明，前庭系統(tǒng)異?？赡苁茿IS形成的重要致畸因素，但兩者之間的潛在聯(lián)系與病理機(jī)制的研究仍處于進(jìn)行時，近些年該方面的研究進(jìn)展也尚未得到整理歸納。因此本文回顧了當(dāng)下前庭系統(tǒng)在AIS中作用的證據(jù)與可能機(jī)制，并提出更具全局性的病理生理學(xué)概念，即前庭系統(tǒng)功能異常促成了早期人類脊柱側(cè)彎的發(fā)生，并在隨后的生長發(fā)育進(jìn)程中，與逐漸完善的視覺和軀體本體感覺系統(tǒng)在中樞整合的作用下適應(yīng)性代償，輸出為永久的特發(fā)性脊柱側(cè)彎。

【關(guān)鍵詞】特發(fā)性脊柱側(cè)彎;前庭系統(tǒng);病因;研究進(jìn)展

基金項目：浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃面上項目（2021432001）

引言 ? 青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎是指兒童生長發(fā)育過程中發(fā)生的脊柱三維形態(tài)畸形，特征為脊柱側(cè)移和軸向旋轉(zhuǎn)，是青少年最常見的脊柱畸形。AIS全球患病率為0.47%至5.20%，作為中國最常見的脊柱側(cè)彎類型，其發(fā)病率高達(dá)90%，其最大特點為不伴隨可識別的解剖異?；蚱渌膊?，這無疑增加了對該疾病病因探索的難度。對于AIS研究的幾十年里，病因研究涵蓋了幾乎所有可能的起源——遺傳學(xué)、生存環(huán)境、荷爾蒙、生物化學(xué)、脊柱生物力學(xué)、神經(jīng)學(xué)和生長發(fā)育，這使我們相信AIS是一種多因素疾病。然而，這些因素究竟是AIS的病因還是AIS發(fā)生后繼發(fā)的異常表現(xiàn)，尚未有明確定論。其中前庭功能作為AIS病因的探究格外令人興奮，目前大量證據(jù)表明前庭系統(tǒng)異常與AIS的形成有著密切聯(lián)系，然而具體病理機(jī)制仍在探索階段。明確前庭系統(tǒng)在AIS發(fā)展中的意義，對建立更科學(xué)的AIS診治框架意義重大，因此有必要對現(xiàn)有的研究結(jié)果進(jìn)行綜述。本綜述則旨在歸納當(dāng)前AIS前庭系統(tǒng)最新進(jìn)展，梳理AIS患者前庭異常表現(xiàn)并試圖解釋前庭系統(tǒng)促成AIS的可能機(jī)制。這將拓寬脊骨醫(yī)生和康復(fù)師對于AIS康復(fù)新的認(rèn)識，對于開展AIS患者前庭功能的臨床診療以及開發(fā)新的康復(fù)策略意義重大。具體綜述如下：

1. 前庭系統(tǒng)異常與AIS的相關(guān)性證據(jù)

像肢體運(yùn)動依靠本體感覺定位一樣，頭部運(yùn)動的方向、速度以及人體相對于地心引力的空間定位和平衡都離不開前庭覺的感知。當(dāng)頭部旋轉(zhuǎn)或線性加速時，我們的內(nèi)耳感受器會將信息通過前庭-網(wǎng)狀-脊髓通路下行到達(dá)各節(jié)段脊髓神經(jīng)前角運(yùn)動細(xì)胞，參與軀干肌肉的激活及連續(xù)性的姿勢調(diào)整。因此學(xué)者們假設(shè)前庭系統(tǒng)會因受到各種原因?qū)е虑巴ゼ顾枋刂频南滦序?qū)動力失衡，使脊柱在生命早期出現(xiàn)機(jī)械拉力不均，促成AIS發(fā)生。

1.1半規(guī)管功能異常與AIS

關(guān)于AIS半規(guī)管功能的研究不少，許多學(xué)者都發(fā)現(xiàn)了存在于AIS患者中異常的半規(guī)管功能，而這種前庭缺陷在先天性脊柱側(cè)凸患者中并未觀察到，前庭功能異?；蛟S是AIS所特有的。隨后，許多學(xué)者如Rousie DL、Shi、Hitier等團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者的前庭系統(tǒng)異常普遍存在于左側(cè)水平規(guī)管以及后規(guī)管，這可能與半規(guī)管骨化先后順序有關(guān)，然而為何存在這樣的差異目前未見報道。

1.2耳石功能異常與AIS

關(guān)于AIS耳石功能的研究相對半規(guī)管要少，評估目前分為兩類，一類研究耳石系統(tǒng)刺激效果，如Pollak等采用前庭誘發(fā)肌源性電位（vestibular evoked myogenic potential，VEMP） 測試耳石前庭功能，發(fā)現(xiàn)AIS組第一個負(fù)向波 N23 潛伏期比對照組顯著延長，而這種差異與Cobb 角大小無關(guān)。另一類研究則關(guān)注AIS患者的主觀視覺垂直（Supervisor vision vertical，SVV）表現(xiàn)相對于正常人的異常表現(xiàn)。然而并不是所有的AIS患者都存在SVV異常，在關(guān)于AIS與SVV最新的系統(tǒng)評價中明確指出了SVV異常有可能僅存在于伴有疼痛的AIS 患者中。這項檢查似乎對于臨床上伴有疼痛的AIS 患者存在一定意義。

1.3 前庭中樞異常與AIS

前庭系統(tǒng)與AIS的關(guān)聯(lián)不僅被發(fā)現(xiàn)在前庭器官中，也存在于腦干、小腦和腦皮質(zhì)為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。比如皮質(zhì)厚度的變化（尤其是丘腦腹后外側(cè)核、島葉和頂葉皮質(zhì)厚度變薄）、皮質(zhì)功能改變（如顳枕葉皮質(zhì)中樞作用增強(qiáng)，而邊緣皮質(zhì)中樞作用減弱）以及小腦與腦干功能異常（如橋腦小腦束、小腦下腳傳入纖維以及下行網(wǎng)狀脊髓束發(fā)育不良，以及腦干中前庭核、內(nèi)側(cè)縱束、腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的功能異常）。

2. AIS前庭功能的病因?qū)W模型

2.1 動物側(cè)彎模型與前庭病因?qū)W研究

為了進(jìn)一步理清楚AIS與前庭系統(tǒng)異常之間的先后關(guān)系，多年來學(xué)者們試圖用各種動物模型來模擬AIS的發(fā)生。雖然尚未得到能完整復(fù)制AIS多重特征的理想模型，但部分動物實驗也先后成功模擬出了脊柱畸形，這為進(jìn)一步探究AIS形成的復(fù)雜病理積累了些許一般性結(jié)論。其中Lambert等人開發(fā)的非洲爪蟾模型特別值得關(guān)注，他們對幼蟲階段的非洲爪蟾蜍行單側(cè)迷路切除術(shù)后，幼蛙蛻變表現(xiàn)出額狀和矢狀面上的脊柱彎曲。他們的結(jié)論傾向于認(rèn)為前庭病變是AIS的可能原因，即在生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，任何下行通路的持續(xù)不對稱（例如前庭通路），都有可能改變生長骨架，誘發(fā)脊柱側(cè)彎。而且這種前庭因素帶來的脊柱畸形只有發(fā)生在蟾蜍早期（變態(tài)之前）才能誘導(dǎo)骨變形，這與許多研究者觀察到的AIS患者早期骨迷路的異常一致。Hitier也嘗試在豚鼠身上復(fù)制該模型，觀察到豚鼠短暫的凝視障礙和異常姿勢體態(tài)，并發(fā)現(xiàn)這些短暫的改變從未導(dǎo)致永久性脊柱畸形，這種現(xiàn)象似乎也提示前庭系統(tǒng)對于脊柱畸形的影響似乎主要在早期，而后期發(fā)展為AIS并不是這樣一個因素完全支配的。然而上述研究并沒有直接在人體試驗中進(jìn)行，所以并不一定在人體上得到同樣的結(jié)果。

2.2人類側(cè)彎模型與前庭病因?qū)W研究

在動物實驗的基礎(chǔ)上，學(xué)者們關(guān)注到陸生脊椎動物單側(cè)迷路術(shù)后所帶來的姿勢不良，會隨時間的推移而改善，但在水生環(huán)境時則不會。學(xué)者們認(rèn)為這可能與水生浮力條件下缺乏肢體抗重力的本體感覺輸入對于前庭覺信號的代償有關(guān)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)無法針對失衡的感覺系統(tǒng)做出及時充分的校準(zhǔn)，從而導(dǎo)致明顯的脊柱側(cè)彎。水環(huán)境中肢體本體感覺信號的缺乏是將非洲爪蟾模型與人類脊柱側(cè)凸聯(lián)系起來的重要因素，因為在子宮內(nèi)懷孕期間有類似情況。從作用上看，發(fā)育中的人類胚胎和新生兒在第一年對肢體本體感覺和視覺的依賴相當(dāng)有限，因此前庭系統(tǒng)作為該階段人體姿勢重要的感覺系統(tǒng)，對脊柱的姿勢影響舉足輕重;且此時孩子尚未骨化的骨骼結(jié)構(gòu)十分柔軟，很容易因周圍肌肉的持續(xù)不對稱拉力而變形。從發(fā)生時間上看，迷路的形狀和方向通常會因出生前骨化而提前固定，其中側(cè)方半規(guī)（semi-circularcanal，SCC）由于形成時間最晚而骨化畸形可能性最大。因此研究者在AIS青少年迷路中觀察到的異常，很可能在出生時甚至在宮內(nèi)第35周前就已出現(xiàn)，這在時間上說明迷路不對稱更可能在脊柱側(cè)彎發(fā)生前。之后隨著神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)一步完善，感覺系統(tǒng)（以視覺與本體感覺系統(tǒng)為主）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（以額葉和小腦為主）更多地參與到姿勢的校準(zhǔn)與代償，而前庭覺異常對脊柱畸形的影響也由此逐漸被“隱藏”。這個時候的脊柱或許依賴感覺代償能力在姿勢和平衡等功能上實現(xiàn)了短暫提升，但前庭失衡可能是永久的。根據(jù)Catanzariti等的研究結(jié)果，若前庭系統(tǒng)的失衡一直未被糾正，我們可以想象到在一生中，視覺、本體感覺及小腦等神經(jīng)系統(tǒng)由于過度代償前庭覺過早功能退化，機(jī)體用于維持脊柱形態(tài)與功能的能力可能大幅下降，此時前庭系統(tǒng)失衡對于脊柱畸形的影響更甚。

神經(jīng)內(nèi)分泌的改變在急性腦血管病（acute cerebrovascular disease，ACVD）導(dǎo)致多器官功能障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的病程進(jìn)展中起重要作用。ACVD發(fā)生時下丘腦等高級神經(jīng)中樞可通過延髓內(nèi)臟帶-迷走神經(jīng)通路對周圍臟器功能進(jìn)行調(diào)控，其中的膽堿能抗炎通路即由迷走神經(jīng)及其主要遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine， Ach）形成，而且該抗炎通路可能在MODS時對周圍臟器具有保護(hù)作用但具體機(jī)制尚未完全明了。本研究篩選ACVD致MODS患者、腔隙性腦梗死患者各30例，通過連續(xù)測定各時相的外周血內(nèi)毒素、Ach的含量、心率變異性（HRV）及急性生理及慢性健康狀況評分（APACHEⅡ），研究上述指標(biāo)在ACVD致MODS發(fā)生時的相關(guān)性，探索膽堿能抗炎通路在ACVD致MODS患者病程中的可能調(diào)控機(jī)制。

1、臨床資料

1.1. 分組：本研究受試者共60例，分為2組：MODS組、腔梗組各30例。

MODS組：篩選2015年7月-2018年2月山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科收治的ACVD致MODS患者30例，其中男性18例，女性12例，平均年齡56.58±11.59歲;腦出血3例，腦梗死27例。

腔梗組：篩選2015年7月-2018年2月山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腔隙性腦梗死患者30例，其中男性17例，女性13例，平均年齡54.81±10.13歲。

以上2組患者的年齡、性別無顯著性差異（P均>0.05）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)與中華醫(yī)學(xué)會全國腦血管病會議在1995年制定的腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷標(biāo)準(zhǔn);SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)與美國胸科醫(yī)師學(xué)院和心臟重癥醫(yī)學(xué)會協(xié)作會議在1991年提案的SIRS的臨床標(biāo)準(zhǔn)一致;MODS診斷及分期與廬山全國危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議在1995年設(shè)定的《多臟器功能障礙綜合征（MODS）病情分期診斷及嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)》相一致。

1.3入組標(biāo)準(zhǔn)：符合ACVD致MODS的診斷標(biāo)準(zhǔn);發(fā)病在24h以內(nèi);入組者自愿參與本研究同時簽署知情同意書（無行為能力者由監(jiān)護(hù)人同意并簽署）。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)：本次發(fā)病前即患有重大疾病如嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎、胃腸功能障礙、嚴(yán)重血液病、重癥感染等;3個月內(nèi)參與過其他臨床試驗。

1.5剔除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而不能將本研究方案繼續(xù)者;受試者不配合本研究方案不能確信完成本研究者。

2、觀察指標(biāo)及方法

MODS組和腔梗組受試者分別于發(fā)病24h、72h、7d、14d 4個時相點采集清晨空腹肘靜脈血15ml。10ml置于抗凝試管中2000r/min離心10min，分別吸取上層血清，置-80℃冰箱冷凍保存。采用改良基質(zhì)顯色法鱟試驗測定內(nèi)毒素含量，酶標(biāo)記免疫吸附法（ELISA）檢測Ach的含量。60例受試者分別于發(fā)病/入組24h、72h、7d、14d4個時相點測定心率變異性（HRV），指標(biāo)包括：低頻段功率（LF）、高頻段功率（HF）、低/高頻段功率比（LF/HF）、急性生理和慢性健康評分Ⅱ（The Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）。

3、統(tǒng)計學(xué)方法

試驗數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （X±S） 表示，應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行處理，組間差異顯著性檢驗采用方差分析及多重相關(guān)分析，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有顯著意義。

4、結(jié)果

4.1 MODS組與腔梗組相比：MODS組內(nèi)毒素含量、APACHEⅡ評分顯著高于腔梗組（P<0.01）;Ach表達(dá)72h顯著高于、24h和14d顯著低于腔梗組（P均<0.01）;HRV的LF和HF顯著低于、LF/HF 顯著高于腔梗組（P均<0.01）。（見表1-4）

4.2以各組APACHEⅡ評分為因變量（Y），以內(nèi)毒素（X1）、LF/HF（X2）、Ach（X3）為自變量做偏相關(guān)分析顯示：Ach與APACHEⅡ評分測定值呈負(fù)相關(guān)，偏相關(guān)系數(shù)為-0.102;內(nèi)毒素與APACHEⅡ評分測定值呈正相關(guān);HRV評分與APACHEⅡ評分測定值偏相關(guān)系數(shù)為0.054，相關(guān)性低。各指標(biāo)與APACHEⅡ評分相關(guān)及偏相關(guān)系數(shù)見表5.

5、討論

目前關(guān)于MODS的發(fā)病機(jī)制存在多種假說，其中腸道細(xì)菌易位、內(nèi)毒素和炎癥失控假說已經(jīng)被廣泛認(rèn)可， 諸多證據(jù)顯示內(nèi)毒素（endotoxin）即脂多糖（lipopolysaccharide， LPS） 是最重要的觸發(fā)因子。各種創(chuàng)傷應(yīng)激時人體腸粘膜屏障破壞導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，腸道內(nèi)細(xì)菌、內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)后，通過表達(dá)上調(diào)的內(nèi)毒素受體 CD14 系統(tǒng)激活多種炎癥細(xì)胞及活化體液徑路（如補(bǔ)體、凝血系統(tǒng)），刺激組織產(chǎn)生多種免疫反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)瀑布效應(yīng)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）;另一方面因腸黏膜通透性增加及細(xì)菌易位，使腸腔微生物及其產(chǎn)物經(jīng)門靜脈入肝，刺激肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、Kuffer 細(xì)胞與肝細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)，使炎癥反應(yīng)不斷加重，誘發(fā)SIRS，導(dǎo)致 MODS 的發(fā)生。內(nèi)毒素異常表達(dá)在該過程中處于核心地位，而且其可能對炎性因子具有增敏作用。脂多糖結(jié)合蛋白（lipolysaccharide binding protein ，LBP）的 N 末端與 LPS 的脂質(zhì) A 發(fā)生特異性的結(jié)合后， LPS 向 CD14轉(zhuǎn)遞炎性信號，而CD14通過體液免疫及激活炎性細(xì)胞啟動級聯(lián)反應(yīng)，促使MODS進(jìn)一步發(fā)展。有研究顯示，LPS 具有對內(nèi)皮細(xì)胞等非髓樣細(xì)胞損傷的作用，并且其依賴于可溶性CD14（soluble CD14， sCD14）的參與，sCD14是內(nèi)毒素的特異性受體蛋白，如果使用抗 CD14 抗體預(yù)處理，則可抑制血清依賴性的LPS對內(nèi)皮細(xì)胞的激活作用，因此CD14 在介導(dǎo) LPS 發(fā)揮生物學(xué)功能中發(fā)揮十分重要的作用。腦源性多器官功能障礙綜合征（CMODS）發(fā)生機(jī)制和臨床特點除MODS的特點外，還具有其特殊性。CMODS特別是重癥患者易觸發(fā)機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控紊亂，導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)，故ACVD致MODS具有發(fā)生快、病情進(jìn)展迅速、病死率和致殘率高的特征。本團(tuán)隊前期的系列實驗研究最先證實缺血性腦血管病導(dǎo)致的CMODS存在腸道內(nèi)毒素易位和血清內(nèi)毒素異常升高的現(xiàn)象;其后發(fā)現(xiàn)腦出血致MODS大鼠模型存在內(nèi)毒素血癥和炎癥因子TNF-α、IL-1在各臟器的異常表達(dá)， 提示內(nèi)毒素血癥刺激炎癥因子TNF-α、IL-1的異常釋放，誘發(fā)SIRS，導(dǎo)致MODS的發(fā)生;而且腦出血致MODS模型鼠除血清內(nèi)毒素含量明顯升高外，內(nèi)毒素受體CD14 mRNA和IL-1β在腸組織表達(dá)明顯增加，提示ACVD的嚴(yán)重打擊導(dǎo)致腸道粘膜屏障功能破壞，內(nèi)毒素易位導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而誘發(fā)炎癥因子釋放，導(dǎo)致失控的SIRS進(jìn)而誘發(fā)MODS。本研究中MODS組患者各時相點內(nèi)毒素含量和APACHEⅡ評分顯著高于腔梗組（P<0.01），進(jìn)一步證實ACVD患者發(fā)生SIRS和各臟器損害過程中持續(xù)存在嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥，LPS可能參與了ACVD致MODS的發(fā)生發(fā)展過程。

HRV是逐次竇性心搏之間心動周期的微小時間與頻率的變異，可以反映植物神經(jīng)對心血管系統(tǒng)的影響。HRV 的頻域分析法以頻域范圍下面積作為定量觀察指標(biāo)， 定量評價交感和迷走神經(jīng)活性。低頻（LF）反映交感和副交感神經(jīng)的雙重活性;高頻（HF）反映迷走神經(jīng)活性，是心臟副交感神經(jīng)支配的定量標(biāo)志;LF/HF，反映交感神經(jīng)活性。1996 年Godin 等提出了一種新的、互補(bǔ)的，有關(guān)MODS發(fā)病機(jī)制的假說，即相互關(guān)聯(lián)器官之間的“解偶聯(lián)假說”，其認(rèn)為人體各相互作用器官之間的“解偶聯(lián)”促進(jìn)了MODS 的發(fā)展，而這種解偶聯(lián)實際上是自主神經(jīng)功能障礙的一種表現(xiàn)，并且可以通過HRV進(jìn)行檢測。他們給健康志愿者靜脈注射內(nèi)毒素，檢測到可逆的HRV的減低，說明在膿毒血癥時存在自主神經(jīng)功能障礙，并且HRV減低是其重要特征表現(xiàn)。Seely 等應(yīng)用非線性的分析方法來分析HRV，得出結(jié)論支持“解偶聯(lián)假說”，并強(qiáng)調(diào)HRV的改變是MODS的病理生理特點。王蕾等使用實驗性腦梗死模型，通過檢測HRV評價大鼠自主神經(jīng)功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦梗死組HRV的相鄰RR間期差值的均方根、總功率譜和LF、HF較對照組降低，提示腦梗死引起心臟自主神經(jīng)總活性降低、自主神經(jīng)功能受損。心臟的交感和迷走神經(jīng)傳出信號起始于大腦，分別走行于交感干和迷走神經(jīng)，然后通過去甲腎上腺素、Ach與心臟各自受體結(jié)合。心臟起搏細(xì)胞上的受體偶聯(lián)觸發(fā)信號通道最終可引起起搏電流并通過“特種電流”（funny current，If）傳導(dǎo)。If 是由超極化環(huán)核苷酸門控通道（HCN）離子內(nèi)流形成的電流。利用完整細(xì)胞插入鉗的方法對分離的人右心房肌細(xì)胞進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素明顯地?fù)p害了If。此外，在內(nèi)毒素作用的心肌細(xì)胞上，β腎上腺素對If的影響更加顯著。也就是說，內(nèi)毒素在抑制竇房結(jié)功能的同時，β腎上腺素對竇房結(jié)的影響更加顯著。這說明了為何HRV在MODS中降低，因為降低的HRV是患者自主神經(jīng)功能障礙的一個重要特征，并且是預(yù)后不良、病死率增加的標(biāo)志。本研究中MODS組患者各時相點LF、HF均顯著低于腔梗組（P均<0.01），LF/HF均顯著高于腔梗組（P均<0.01），提示ACVD致MODS患者，交感和副交感神經(jīng)活動均減弱， 但交感神經(jīng)活動仍占優(yōu)勢，即迷走神經(jīng)活性處于相對較低的狀態(tài)，存在交感-迷走神經(jīng)張力失衡。

迷走神經(jīng)分泌的Ach不僅是神經(jīng)傳導(dǎo)的主要遞質(zhì)， 在神經(jīng)信號傳導(dǎo)的過程中起了關(guān)鍵的作用，而且在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)也發(fā)揮重要的作用，它和β腎上腺素共同調(diào)控交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的興奮性，決定人體自主神經(jīng)的功能狀態(tài)。Ach通過迷走神經(jīng)下調(diào)炎性因子TNF-α等的表達(dá)，繼而SIRS得到控制乃至各種原因所導(dǎo)致的MODS的結(jié)局也得以改寫。本團(tuán)隊前期實驗研究也證實迷走神經(jīng)可將炎癥信息在中樞和外周相互傳遞，SIRS的降低也可通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出來實現(xiàn)，提示迷走神經(jīng)膽堿能抗炎通路的興奮對周圍臟器具有保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制SIRS有關(guān)。本研究中MODS組患者Ach表達(dá)72h較腔梗組高 （P<0.01）、24h和14d則顯著低于腔梗組（P<0.01），說明在ACVD致MODS過程中副交感神經(jīng)作用仍以抑制狀態(tài)為主。本研究還顯示以APACHEⅡ評分為因變量的相關(guān)分析結(jié)果中，內(nèi)毒素、LF/HF與APACHEⅡ評分均呈高度正相關(guān)，Ach與APACHEⅡ評分相關(guān)性低。偏相關(guān)分析顯示：內(nèi)毒素對APACHEⅡ評分影響強(qiáng)度高，LF/HF對APACHEⅡ評分影響強(qiáng)度低，Ach與APACHEⅡ評分為負(fù)相關(guān)，但影響強(qiáng)度低，說明神經(jīng)功能受損及內(nèi)毒素血癥對患者疾病嚴(yán)重程度影響最為直接，符合內(nèi)毒素作為MODS過程中的始動因子的作用機(jī)制。而Ach受體可能受到內(nèi)毒素抑制，β腎上腺素對心臟腎上腺素能受體的作用則更加顯著，呈現(xiàn)副交感神經(jīng)被抑制的表現(xiàn)，故而在MODS過程中的Ach發(fā)揮的影響較內(nèi)毒素低，而HRV也因受交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)功能失調(diào)的影響，在MODS過程中對疾病嚴(yán)重程度的影響也較低。

綜上所述，本研究證實ACVD致MODS患者均出現(xiàn)嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥、交感-迷走神經(jīng)張力失衡。內(nèi)毒素血癥是導(dǎo)致疾病嚴(yán)重程度加重的主要因素，而迷走神經(jīng)及其遞質(zhì)Ach則表現(xiàn)出潛在的保護(hù)作用，進(jìn)一步探尋安全有效地增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮性以增加Ach遞質(zhì)釋放的方法可能成為ACVD致MODS臨床治療的新靶點。

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通訊作者：賀燕