趙紅麗，王 艷（通訊作者）

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 黑龍江 哈爾濱 150040）

肺癌是為發(fā)病率及死亡率最高的一類腫瘤，嚴重的威脅人類的健康[1-2]。小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌10%～15%，其特點是腫瘤細胞增殖迅速，侵襲性強。SCLC早期無明顯癥狀，初診時SCLC 多為廣泛期，預后差。SCLC 主要治療手段為化療及放療，盡管初始治療化療有效率較高，但用藥后期容易產(chǎn)生耐藥。目前廣泛期SCLC中位生存期為7 ～12 個月[3]。盡管免疫治療為SCLC 帶來了新的希望，但中位生存期與傳統(tǒng)治療相比僅僅提高了2 個月（12 個月vs 10.8 個月）[4]。因此，臨床中亟需找到新的治療靶點，改善SCLC 患者生存。最近研究顯示趨化因子尤其是趨化因子12（CXCL12）及其趨化因子受體4（CXCR4）在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。

1.CXCL12/CXCR4 生物學特性

CXCL12 是趨化因子CXC 家族重要組成部分，其編碼區(qū)由267bp 構(gòu)成，能夠編碼89 個氨基酸多肽。CXCR4 是CXCL12 受體，編碼352 個氨基酸。CXCR4 與CXLC12 結(jié)合后能夠啟動炎癥相關的信號傳導通路。正常生理過程中CXCR4/CXCL12 通路活化后能夠增加局部淋巴細胞浸潤，從而加強機體免疫監(jiān)視作用，保護機體不受損傷[5]。

2.CXCL12/CXCR4 與腫瘤微環(huán)境關系

近年來，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞及免疫細胞與腫瘤的形成及侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關，構(gòu)成了人體重要的穩(wěn)態(tài)。腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用是雙向的，而這種雙向的交通主要是通過腫瘤細胞分泌趨化因子。不同腫瘤表達不同趨化因子，然而CXCR4 是唯一表達在多種腫瘤中的趨化因子受體，在肺癌中同樣表達較高。高表達CXCR4 能夠促進腫瘤的進展，與患者預后差相關[6]。腫瘤微環(huán)境中的新生血管是促進腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑，腫瘤的生長需要營養(yǎng)供應，腫瘤早期的營養(yǎng)來源于間質(zhì)細胞的滲透，后期腫瘤細胞能夠誘導內(nèi)皮細胞生長，進而促進血管生成。

此外，血管內(nèi)皮生長因子可通過肌成纖維細胞誘導CXCL12 的血管相關基因表達，進而將單核細胞巨噬細胞定位于靶組織，從而促進腫瘤細胞的增殖[6]。表皮生長因子受體-2（HER-2）增加CXCR4 的表達，抑制CXCR4 的降解，這可以解釋HER-2 陽性乳腺癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移的增加。表皮生長因子高表達的肺癌通常具有更差的預后，可能與表皮生長受體（EGFR）誘導CXCR4 表達相關，進一步的確認需要驗證[7]。此外，腫瘤中CXCL12/CXCR4 表達依賴于腫瘤微環(huán)境中缺氧環(huán)境，而在缺氧環(huán)境中發(fā)揮重要的作用的因子為缺氧誘導因子-1a（HIF-1a）[8]。CXCR4 為腫瘤微環(huán)境中重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，CXCR4 能夠招募免疫相關因子，包括中性粒細胞，單核細胞，巨噬細胞等。核轉(zhuǎn)錄生長因子在腫瘤微環(huán)境調(diào)控中具有重要作用，CXCR4 能夠與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，促進NF-kB 通路，進而重塑腫瘤微環(huán)境[9]。

3.CXCL12/CXCR4 與腫瘤生長的關系

腫瘤細胞的無限制增殖是腫瘤生長的本質(zhì)，增殖信號的傳導通常在腫瘤細胞中異常激活。研究顯示CXCR4 在慢性淋巴細胞白血病中通過增加腫瘤遷移進而發(fā)揮著重要的作用。CXCR4 依賴LASP1-Ago2 軸在三陰性乳腺癌中發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，microRNA Let-7a 可通過競爭性結(jié)合調(diào)控CXCR4/LASP1 軸的信號傳導[10]。D?browska 等通過檢測100 例乳腺癌患者CXCL12、CXCR4 表達情況。研究顯示，通過檢測乳腺癌患者CXCL12/CXCR4 表達情況能夠更精準診斷乳腺癌的發(fā)生[11]。Li 等通過分析公共數(shù)據(jù)庫分析顯示，CXCR4 在腫瘤組織中表達高于正常組織，CXCR4 表達與B 細胞和CD8+浸潤相關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4 表達與胃癌的預后差相關[8]。Ottaiano 等分析了CXCR4 表達與結(jié)腸癌臨床參數(shù)及預后的關系，共納入78 例患者，CXCR4 表達陽性率為66.7%。CXCR4 高表達更容易發(fā)生在右半結(jié)腸癌，更高分級的患者，同時CXCR4 高表達能夠更有效的預測一線治療療效。CXCR4 高表達與結(jié)腸癌患者更差的預后相關[12]。

4.CXCR4 在SCLC 中的表達及相關調(diào)控機制

SCLC 惡性程度高，進展迅速，并且無有效靶點，2 年生存率僅為10 ～20%。CXCL12/CXCR4 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。Stumpf 等研究共分析58 例肺癌患者，其中肺腺癌22 例，肺鱗癌21 例，SCLC 15 例，此研究應用免疫組化方法對CXCR4 蛋白表達情況進行分析。結(jié)果顯示，SCLC 表達陽性率為100%，肺腺癌表達陽性率為63.6%、肺鱗癌表達陽性率為90.5%，CXCR4 基因的表達與生長激素抑制受體2（SST2）的表達密切相關[13]。Kijima 等研究顯示，CXCR4 在SCLC 細胞系高表達，高表達CXCR4 與腫瘤細胞黏附和遷移密切相關，并且CXCR4 表達與p-AKT 相關[14]。LncRNA 在CXCR4 表達中也發(fā)揮著重要的作用。lncRNA NORAD 通過能夠RhoA/ROCK 信號通路下調(diào)CXCR4 抑制細胞轉(zhuǎn)移。LncRNA00922 能夠通過調(diào)控miRNA204/CXCR4 加速肺癌細胞的增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移。肺癌CXCR4 高表達不僅與細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移相關，并且與預后差相關。Katsura 等共納入140 例可手術的非小細胞肺癌患者，應用免疫組化方法檢測CXCR4/CXCL7/CXCL12 表達情況。結(jié)果顯示，CXCR4 高表達的患者與患者預后差相關[15]。Liang等[16]共納入2 037例患者，結(jié)果顯示CXCR4 表達與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠處轉(zhuǎn)移，腫瘤分期及生存期相關。CXCR4 表達越高生存期越差。CXCR4 在小細胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著中重要的作用，能夠成為后期治療有效的靶點。

5.CXCR4 抑制劑在小細胞肺癌的作用

非小細胞肺癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)及相應靶向藥物的研發(fā)改善了非小細胞肺癌的預后，但在小細胞肺癌中發(fā)展遲緩，目前缺少有效的靶向藥物。小細胞肺癌傳統(tǒng)的治療方式主要為放療及化療，目前免疫治療聯(lián)合化療成為小細胞肺癌標準一線治療方案，但生存期僅為1 年左右。Salgia 等[17]進行一項Ⅱ期研究評價CXCR4 抑制劑聯(lián)合依托泊苷聯(lián)合卡鉑治療廣泛期SCLC 療效。共納入90 例廣泛期SCLC,同時檢測循環(huán)腫瘤細胞中CXCR4 表達情況。結(jié)果顯示，CXCR4抑制劑聯(lián)合化療具有較長的生存時間，通過血液檢測循環(huán)腫瘤細胞中CXCR4 表達情況能夠更好的預測療效。循環(huán)腫瘤細胞中CXCR4 表達量越高，患者具有更長的無疾病生存時間和總生存時間。基于此項研究CXCR4 抑制劑已經(jīng)成為具有潛力的SCLC 治療靶點。Li 等[18]最新的一項研究顯示，靶向CXCR4 能夠通過改善腫瘤微環(huán)境，主要通過改善髓源性抑制細胞，從而增強PD-1 免疫的療效。COMBAT 試驗顯示CXCR4 拮抗劑聯(lián)合程序性細胞死亡因子1（PD-1）和化療能夠改善胰腺癌疾病控制率，延長患者生存，主要機制是通過增加CD8+細胞浸潤，降低髓源性抑制細胞。CXCR抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療可改善腫瘤患者預后。

6.結(jié)語

CXCL12/CXCR4 通路在小細胞肺癌進展中發(fā)揮著重要的作用，主要通過改變腫瘤微環(huán)境中血管生成及淋巴細胞浸潤，通過CXCR4 抑制劑能夠重塑腫瘤微環(huán)境進而增加抗小細胞肺癌治療的療效。CXCR4 聯(lián)合化療及免疫治療有希望成為小細胞肺癌治療的新策略。