阿比特龍導(dǎo)致低鉀血癥一例

王哲雅，張真穩(wěn)

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

阿比特龍是一種不可逆性細(xì)胞色素P450c17酶抑制劑，具有阻斷雄激素合成的作用，于2011年被批準(zhǔn)治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)。單藥阿比特龍治療通常會(huì)導(dǎo)致以低鉀血癥、液體潴留和高血壓為特征的鹽皮質(zhì)激素過(guò)量綜合征。本文報(bào)道一例前列腺癌應(yīng)用阿比特龍治療后致重度低鉀血癥患者的臨床資料及相關(guān)鑒別診斷，以提高臨床醫(yī)師，特別是內(nèi)分泌科醫(yī)師，對(duì)阿比特龍導(dǎo)致低鉀血癥的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，82歲，主因全身乏力半月余于2019年5月1日入院。患者半月余前活動(dòng)后出現(xiàn)全身乏力，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)尿量增加。急診測(cè)血鉀為2.35 mmol/L，診斷“重度低鉀血癥”。收入內(nèi)分泌科進(jìn)一步治療。

既往史2012年2月確診前列腺癌，外院手術(shù)治療,每月定期注射戈舍瑞林3.6 mg治療，2015年8月復(fù)查前列腺特異性抗原升高，加用阿比特龍1 000 mg長(zhǎng)期治療。

查體體溫36.5 ℃，心率70次/min，呼吸頻率21次/min，血壓150/92 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體格檢查未及明顯異常。

輔助檢查血尿糞常規(guī)、生化、凝血常規(guī)、自身免疫抗體譜、甲狀腺功能均未見(jiàn)明顯異常。電解質(zhì)：血鉀3.02(3.5～5.5)mmol/L；24 h尿鉀66(25～125)mmol/L；皮質(zhì)醇節(jié)律：8 am：102.3(185～624)nmol/L，16 pm: 55.71(64～327)nmol/L，24 am: 70.75 nmol/L(<276 nmol/L)；促腎上腺皮質(zhì)激素66.3(6.0～40)pg/ml；腎素(臥位)0.08(0.05～0.79)μg/(L·h)；血管緊張素Ⅱ(臥位)19.67(28.2～52.2)pg/ml；醛固酮(臥位)16.40(30～160)pg/ml；性激素：睪酮<0.087(9.9～27.8)nmol/L，孕酮8.61(0.16～0.47)nmol/L，促黃體生成素<0.1(1.7～8.6)nmol/L；前列腺特異性抗原5.45(0～4.4)μg/L。心電圖示竇性心律伴房性早搏；左心室高電壓；ST-T波改變；U波改變，提示低血鉀可能。全腹部CT增強(qiáng)示骶骨及雙側(cè)髂骨多發(fā)斑片狀致密影，考慮轉(zhuǎn)移瘤；椎體內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀高密度影；前列腺區(qū)結(jié)節(jié)狀高密度影。

診斷與治療(1)低鉀血癥；(2)前列腺惡性腫瘤(cT4N1M1)。入院后暫停用阿比特龍，并加用潑尼松5 mg，除了口服及靜脈補(bǔ)鉀治療外，使用螺內(nèi)酯排水保鉀。治療后患者血鉀逐漸上升，出院時(shí)復(fù)測(cè)血鉀3.61 mmol/L。出院后患者規(guī)律服用阿比特龍(1000 mg，1次/d)，潑尼松(5 mg，1次/d)，螺內(nèi)酯(20 mg，2次/d)，半年間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血鉀，患者未再發(fā)生低鉀血癥。

2 討 論

阿比特龍是一種高效、選擇性、不可逆的細(xì)胞色素P450c17酶抑制劑[1，2]，可有效延長(zhǎng)CRPC患者的整體生存期。細(xì)胞色素P450c17酶是唯一能夠?qū)⒃屑に剞D(zhuǎn)換為驅(qū)動(dòng)前列腺癌增殖的雄激素的人類(lèi)酶，在雄激素的合成過(guò)程中，它作為關(guān)鍵酶，兼具羥化酶(17α-羥化酶)和裂解酶(17,20-碳鏈裂解酶，17)2種活性，進(jìn)而合成睪酮、雌二醇等性激素[3]。

但是，單藥阿比特龍阻斷雄激素合成的同時(shí)，可使皮質(zhì)醇水平降低2倍，并導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素增加，從而積極推動(dòng)類(lèi)固醇生物合成途徑。直到促腎上腺皮質(zhì)激素升高多達(dá)正常的5倍，孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為過(guò)量的去氧皮質(zhì)酮[4，5]，因后者具有類(lèi)醛固酮作用，促進(jìn)遠(yuǎn)端腎小管鈉的再吸收及鉀的排泄，可導(dǎo)致一系列不良事件，如低鉀血癥、水鈉潴留、高血壓等[6]。此種情況下，臨床上常添加糖皮質(zhì)激素降低去氧皮質(zhì)酮水平[7]。

本文報(bào)告了一例與阿比特龍治療相關(guān)的低鉀血癥。低鉀血癥是指血清鉀<3.5 mmol/L的一種病理生理狀態(tài)，是臨床上最常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂之一[8，9]。嚴(yán)重低鉀血癥常表現(xiàn)為肢體癱瘓[10]、心律失常[11，12]和急性呼吸衰竭，應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理。診斷低鉀血癥的病因時(shí)，應(yīng)評(píng)估鉀的攝入、分布和排泄。在攝入充足的情況下，除了因嘔吐、腹瀉等造成的消化道失鉀，腎臟失鉀是另一個(gè)鉀丟失的重要途徑。腎性失鉀比較隱匿，是成人低鉀最常見(jiàn)的原因?？筛鶕?jù)尿鉀的結(jié)果鑒別腎性或非腎性失鉀。尿鉀測(cè)定常用的方法有以下幾種。(1)24 h尿鉀排出量:尿鉀在15 mmol/24 h以上，提示腎性失鉀；(2)尿鉀濃度:如尿鉀>20 mmol/L，則多為腎臟失鉀，但是<20 mmol/L并不能完全排除腎臟失鉀，特別對(duì)于攝鈉低和藥物(如呋塞米、氫氯噻嗪等促排鉀利尿劑)所致尿鉀排出過(guò)多；(3)尿鉀/尿肌酐比值: 若二者比值>1.5，則提示腎臟失鉀可能?；颊呷朐呵帮嬍痴＃鈹z入不足的原因，查24 h尿鉀排出量、尿鉀濃度、尿鉀/尿肌酐比值進(jìn)一步鑒別。值得注意的是，患者在補(bǔ)鉀治療的過(guò)程中所測(cè)的尿鉀并不能反應(yīng)真實(shí)尿鉀排泄水平。

另外，患者否認(rèn)高血壓既往史，但此次入院血壓升高，提示容量擴(kuò)張，可進(jìn)一步鑒別腎性失鉀的原因。腎性失鉀常伴隨腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)改變，可根據(jù)腎素活性和醛固酮不同水平的組合又分為3類(lèi)。(1)低腎素高醛固酮:見(jiàn)于原醛癥，由于腎上腺皮質(zhì)分泌過(guò)多醛固酮，機(jī)體潴鈉排鉀增多，血容量增加[9，13]；(2)高腎素高醛固酮: 此類(lèi)患者是因腎素增多引起的繼發(fā)性醛固酮增多，見(jiàn)于嗜鉻細(xì)胞瘤、腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)疾病、腎素瘤等；(3)低腎素低醛固酮:此類(lèi)患者因非醛固酮腎上腺皮質(zhì)激素或類(lèi)醛固酮作用的物質(zhì)增多或醛固酮受體基因突變，引起高血壓和低血鉀，而腎素和醛固酮受抑制分泌減少，常見(jiàn)于皮質(zhì)醇增多癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、表象性鹽皮質(zhì)激素過(guò)多等疾病。該患者查腎上腺CT未見(jiàn)異常，查腎素及醛固酮(臥位)偏低，因乏力明顯，患者未行立位檢查，必要時(shí)需行此項(xiàng)檢查明確病情。

本例患者前列腺癌病史，2015年去勢(shì)治療失敗，遂在腎上腺及垂體功能正常的情況下加用阿比特龍1 000 mg。入院前6個(gè)月常規(guī)門(mén)診復(fù)查血鉀逐漸降低，但均在正常值范圍內(nèi)。此次入院診斷重度低鉀血癥，輔助檢查提示皮質(zhì)醇水平降低，促腎上腺皮質(zhì)激素升高，考慮服用阿比特龍導(dǎo)致類(lèi)醛固酮作用，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，導(dǎo)致醛固酮合成減少。

在治療阿比特龍引起的低鉀血癥時(shí)，除了糖皮質(zhì)激素，依普利酮也應(yīng)被視為一種選擇[5]。在阿比特龍的早期臨床研究中常用依普利酮來(lái)抑制過(guò)量的鹽皮質(zhì)激素，并且在臨床中仍然是緩解阿比特龍繼發(fā)性鹽皮質(zhì)激素過(guò)量的有用選擇[14]。目前，關(guān)于糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑是否是控制鹽皮質(zhì)激素過(guò)量的更好選擇尚無(wú)共識(shí)。但當(dāng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素不足以控制阿比特龍引起的低鉀血癥時(shí)，可以?xún)?yōu)選添加依普利酮。

綜上所述，該病例表明阿比特龍治療可導(dǎo)致CRPC患者嚴(yán)重的低鉀血癥。雖然低鉀血癥在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)下很容易控制，但是嚴(yán)重的低鉀血癥通常會(huì)引起心律失常、弛緩性麻痹和呼吸抑制，這些都是危及生命的并發(fā)癥，需要緊急治療。阿比特龍引起的鹽皮質(zhì)激素相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度似乎因個(gè)體而異。為了降低低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，需要對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全及相關(guān)藥物進(jìn)行評(píng)估。