中醫(yī)活血法在治療手足綜合征中的應用體會

朱鈞晶，馮妤茜，張郜晨茜，趙育榮，舒琦瑾

(浙江中醫(yī)藥大學，浙江 杭州 310053)

手足綜合征(Hand-Foot Syndrome，HFS)，又稱為掌趾感覺喪失性紅斑(Palmar-Planter Erythrodysesthesia Syndrome，PPES)。HFS常在腫瘤患者接受某些化療或分子靶向治療時發(fā)生，其癥狀常表現(xiàn)為手部或足部麻木、感覺遲鈍、針刺感，腫脹或紅斑，脫屑、皸裂，甚則出現(xiàn)水泡，皮膚剝落潰爛，劇烈疼痛等，影響患者日常生活[1-2]。部分患者會因此停止或更換抗腫瘤方案，影響患者預后。以卡培他濱為例，有研究表明使用該藥物化療時HFS的發(fā)生率為50%～60%[3]。HFS的治療亟待研究。近年來，中醫(yī)藥治療HFS的臨床研究大放異彩。中醫(yī)研究者們基于HFS中的血瘀表現(xiàn)，在治療過程中重視活血藥物的運用，所選方藥體現(xiàn)了扶正活血、祛邪活血等一系列治法，部分研究甚至僅選用單味具有活血功效的藥物，均取得了令人滿意的療效。

1 HFS病因病機

化療或靶向治療所導致的手足綜合征在中醫(yī)古籍無明確的記載。當代醫(yī)家在整體觀念和辨證論治的基本原則指導下，對HFS的病機進行總結(jié)，雖觀點不盡相同，但都圍繞本虛標實這一基本病機。多數(shù)醫(yī)家[4-6]認同手足綜合征屬“痹癥”“血痹”范疇。血痹首見于《靈樞·九針論》之“邪入于陰，則為血痹”，詳細闡述于《金匱要略》。《金匱要略》認為血痹的產(chǎn)生內(nèi)因氣血虛弱，外因邪氣侵襲，經(jīng)絡阻滯，氣血瘀滯而病?；煯a(chǎn)生的毒副作用可歸屬于中醫(yī)學“藥毒”范疇[7]，藥毒使脾胃受損，氣血生化無源，氣血虛弱為此病內(nèi)因；外邪來犯，局部經(jīng)絡阻滯，氣血運行不暢，為此病外因，兩者共同作用，導致患者出現(xiàn)手足麻木、感覺遲鈍、異常、疼痛等不適癥狀。

臨床上HFS的本虛有不同類型，包括黃敏娜[8]認為的氣虛血瘀、吳繼萍[9]認為的血虛夾瘀、陳紅英[10]認為的脾腎陽虛、郭中寧[11]認為的脾胃不和等。其標實之證可在血瘀同時夾雜他邪，如熱毒、濕熱、風邪、寒邪等。當代醫(yī)家在治療HFS時各有發(fā)揮，如李志明[12]分析得出HFS的臨床分型多屬于“瘀熱入絡型”，治療時佐以清熱藥物。魏征等[13]治療HFS時在活血的基礎上應用黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁燥濕祛邪。王玲等[14]認為手足綜合征大多符合血熱受風，在治療時加入防風、蟬蛻、白鮮皮祛風。亦有醫(yī)家在方中佐以川烏、草烏等藥物[15]，以達溫陽祛寒止痛之目的。

2 辨證論治

目前治療HFS的許多方藥經(jīng)過臨床試驗得到了肯定的結(jié)論，筆者全面綜合相關文獻并結(jié)合臨床后發(fā)現(xiàn)，在辨證論治的基礎上配合使用活血藥物常能在治療HFS時取得良好療效。根據(jù)患者病情表現(xiàn)出來的主要矛盾，可將HFS的治法概括為扶正活血和祛邪活血兩類。

2.1 扶正活血

臨床上當HFS患者以面色萎黃或蒼白、倦怠乏力、唇甲色淡、耳鳴眩暈、手足麻木無力、局部疼痛較輕等人體整體虛象更為突出時，多選用口服中藥，及時應用扶正活血治法，在補其不足的基礎上加以活血化瘀。結(jié)合臨床患者常見表現(xiàn)，筆者將扶正活血法歸為益氣健脾養(yǎng)血活血、養(yǎng)陰益氣養(yǎng)血活血和溫補脾腎活血通絡。

2.1.1 益氣健脾，養(yǎng)血活血

若HFS患者手足部癥狀為麻木、疼痛較輕、肌膚甲錯等，伴面色蒼白、爪甲色淡、神疲乏力、少氣懶言、納差便溏等氣血、脾胃虛弱之象，醫(yī)者在運用活血藥時當注意顧護脾胃，益氣養(yǎng)血。在各類取效的臨床試驗中，益氣健脾養(yǎng)血活血之法較常用的方劑有八珍湯加減、加減補陽還五湯[6]、加味桃紅四物湯[9，16]、加味黃芪五物湯[17-19]、護胃愈膚湯[11]、八味養(yǎng)脈湯[20]等。這些方劑多以黃芪、黨參、白術(shù)等藥物益氣健脾，當歸、赤芍、川芎、丹參、桃仁、桂枝等藥物養(yǎng)血活血通絡。以加味八珍湯為例，熊曉華等[21]納入60例辨證為氣虛脾弱、血虛夾瘀的希羅達化療患者，隨機分為對照組、觀察組。觀察組患者在接受以希羅達為主化療的同時，采用加味八珍湯(當歸10 g，生地黃10 g，赤芍10 g，川芎10 g，黨參10 g，茯苓10 g，白術(shù)10 g，甘草3 g，桑寄生10 g，廣木香10 g，砂仁5 g)內(nèi)服和浸泡手足。對照組則在口服希羅達的同時口服大劑量維生素B6100 mg/次 ，3次/d。結(jié)果顯示，60例患者均完成化療方案，觀察組HFS發(fā)生率、分級情況顯著優(yōu)于對照組。研究者認為，內(nèi)服加味八珍湯益氣補血治該病之本，外用浸泡活血化瘀治該病之標，兩者結(jié)合，患者氣血得以充達四肢末端，局部瘀血發(fā)生減少，臨床療效顯著。

2.1.2 養(yǎng)陰益氣，補血活血

腫瘤治療中刀圭、藥毒無不傷氣奪陰。手足局部或因氣陰不足，陰虛血燥，筋脈失養(yǎng)出現(xiàn)肌膚麻木；或因氣血推動無力，血行瘀滯，出現(xiàn)刺痛、肌膚甲錯；全身癥狀可出現(xiàn)乏力、心煩意亂、潮熱盜汗、腰酸耳鳴等氣陰虧損癥狀。筆者認為此時用藥當以益氣養(yǎng)陰，補血活血為主，盡管目前缺少針對該證型的臨床研究，但已有研究[22-23]證實該法可有效降低化療患者的HFS發(fā)生率。以益氣養(yǎng)陰活血方為例，梁雋婷等[22]納入50例行卡培他濱單藥化療的腫瘤患者，隨機分為中西醫(yī)結(jié)合治療組和對照組。治療組在行化療同時，服用益氣養(yǎng)陰活血方(沙參15 g，麥冬12 g，天冬12 g，川石斛12 g，白英30 g，川芎12 g，當歸12 g，赤芍12 g，雞血藤30 g，白花蛇舌草30 g)水煎，200 mL/次 ，2次/d，對照組僅進行化療。結(jié)果顯示治療組HFS的發(fā)生率低于對照組。研究者在用沙參、麥冬、石斛、天冬益氣養(yǎng)陰的同時，重視活血藥物的運用，以川芎、雞血藤、當歸、赤芍養(yǎng)血活血，通經(jīng)活絡，再合白英、白花蛇舌草清熱解毒。該研究的不足之處在于納入患者未進行辨證統(tǒng)一用藥，但仍有一定的臨床意義。

2.1.3 溫補脾腎，活血通絡

有研究者認為，HFS發(fā)病歸因于脾腎陽虛、瘀毒凝滯，故在內(nèi)服方中使用黃芪黨參等藥物益氣健脾，并以金匱腎氣丸溫補腎陽，同時加入桃仁、紅花、當歸、雞血藤等藥物活血養(yǎng)血通絡。趙江寧等[24]在治療HFS的臨床研究中納入82例大腸癌術(shù)后判斷為脾腎陽虛夾有瘀滯的化療患者，隨機分入治療組與對照組各41例。對照組在化療時口服大劑量維生素B6，治療組在化療同時，結(jié)合中藥內(nèi)服、外洗。內(nèi)服中藥方：黃芪、黨參、雞血藤各20 g，徐長卿、炒白術(shù)、桃仁、熟地黃、山藥各15 g，茯苓、紅花、當歸、附子、鹿角霜、桂枝、山茱萸、牡丹皮、澤瀉各10 g，甘草5 g。外洗中藥方：雞血藤、苦參、蛇床子、白鮮皮各45 g，桃仁、積雪草、赤芍各10 g，紅花20 g，防風15 g。筆者認為，患者因抗腫瘤治療耗損氣陰，久則陰損及陽，波及脾腎。脾腎為先后天之本，氣血化生運行賴于脾，機體之陽根于腎，脾腎之陽受損，患者易出現(xiàn)面色白光白、腰膝下腹冷痛、下利清谷、水腫少尿、形寒肢冷等癥。此時當予患者溫補脾腎之劑，但仍需兼顧手足局部癥狀，配伍適量活血通絡藥物，以達固本而散局部瘀邪之目的。

2.2 祛邪活血

當HFS患者以手足部干燥、紅斑、滲出較多、皸裂、出血、疼痛劇烈、瘙癢等局部癥狀更為突出時，醫(yī)者應將口服與外用相結(jié)合，在整體辨證用藥后，根據(jù)手足部局部辨證的基礎上外用中藥熏洗法。醫(yī)者需注意疏通患者手足局部氣血，在針對風寒濕熱等邪氣用藥后，加入適量活血藥防治氣血瘀滯。經(jīng)過歸納整理，筆者將祛邪活血法分為清熱燥濕活血解毒、清熱涼血活血通絡、清熱祛風活血通絡及溫陽散寒活血通絡。

2.2.1 清熱燥濕，活血解毒

HFS患者常有滲出、水泡、潰爛、瘙癢疼痛并見等癥狀，此時醫(yī)者當從清熱燥濕解毒、活血通絡等角度進行組方，常選活血化瘀藥物如川芎、丹參、紅花、赤芍等，清熱燥濕解毒藥黃柏、苦參、薏苡仁、蒲公英、紫花地丁等。目前臨床上所用復方或偏于清熱燥濕、活血化瘀；或偏于清熱解毒、活血化瘀。蔡鵠、劉潔[25]在進行自制中藥熏洗方治療HFS的臨床試驗中，納入100例行卡培他濱化療的病例，進行隨機分配。對照組和治療組各50例。對照組化療期間不做熏洗治療，治療組在化療同時，以中藥水煎熏洗，每次30 min/次 ，1次/d，連用7 d。中藥熏洗方：桂枝18 g，木瓜10 g，伸筋草15 g，川芎18 g，丹參30 g，紅花10 g，赤芍20 g，黃柏20 g，苦參15 g，薏苡仁30 g，蒲公英15 g，紫花地丁15 g。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組32%的HFS發(fā)生率低于對照組52%的HFS發(fā)生率，且前者分級水平低于后者。趙江寧等[24]使用的中藥外洗方、魏征等[13]使用的四妙活血湯燥濕活血更勝；覃霄燕等[26]使用的五味消毒飲加減、多位研究者[20，27-28]使用的四妙勇安湯則清熱解毒，活血通絡更優(yōu)。

2.2.2 清熱涼血，活血通絡

HFS患者因機體氣陰不足，手足血行澀滯，郁而化熱；或因手足外感熱邪，燔灼血液，局部癥狀以紅斑，腫脹，出血、灼痛感等熱象為主而滲出、水泡不明顯時，應予以外用清熱涼血活血通絡的方劑。李志明[12]納入30例瘀熱入絡型HFS患者，以仙方活命飲加減方行浸泡和封包治療，并進行患者自身前后對照。藥物包括金銀花30 g，防風10 g，白芷10 g，陳皮15 g，皂角刺15 g，浙貝母15 g，炙甘草10 g，赤芍30 g，天花粉20 g，乳香15 g，沒藥15 g，全當歸30 g，牡丹皮15 g，紫草10 g，荊芥10 g，白鮮皮30 g，紫花地丁15 g，蒲公英30 g，大青葉30 g，穿山甲6 g。經(jīng)過治療，患者的疼痛改善率達90%，總有效率60%，完全緩解率為23.33%。該研究以金銀花、紫草、丹皮、赤芍等清熱涼血解毒，以乳香、沒藥、當歸、皂角刺、穿山甲、丹皮、赤芍活血通絡，證實了清熱涼血活血通絡治法在瘀熱型HFS中的確切療效。此外，林友燕等[29]使用大劑量具有涼血活血的紫草為君藥，臣以玄參、丹皮等中藥，制成蠟液外用，有效預防了HFS的發(fā)生；國外學者[30]將紫草與香油制成外用油劑防治希羅達所致的HFS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紫草油可有效防治希羅達所致的手足綜合征，這些亦是涼血活血法治療HFS的佐證。

2.2.3 祛風清熱，活血通絡

HFS患者早期氣陰不足或氣血虧虛，筋脈失于濡養(yǎng)，可導致內(nèi)風發(fā)生，或虛感外風，易出現(xiàn)皮膚干燥、脫屑等癥；血行不暢，瘀而化熱則會出現(xiàn)灼痛、紅斑、腫脹等癥。針對這些癥狀，當用祛風清熱，活血通絡的治法。臨床上可予患者外用荊芥、防風、薄荷、蟬蛻、地膚子等藥物辛透祛風，桃仁、紅花、赤芍、丹皮、銀花藤等清熱活血通絡。在治療血瘀夾風型HFS的臨床研究中，劉健美、黃靜[31]使用桃仁、紅花、赤芍、丹皮等活血通絡藥物的同時配合防風、蟬蛻、地膚子等清熱祛風藥物；鐘美華等[32]則以荊芥、防風祛風，且妙用銀花藤清熱通絡；王玲等[14]采用的外洗方在涼血活血的基礎上配伍防風、蟬蛻、白鮮皮、蒼耳子、地膚子祛風，內(nèi)服方則配以防風、蟬蛻等祛風藥物，均取得了良好療效。

2.2.4 溫陽散寒，活血通絡

部分HFS患者因氣血不足，陽氣難達四末，或因外感寒邪，局部失于溫煦，氣血不行，出現(xiàn)手足部疼痛、皸裂等癥狀遇寒加重，此時外用藥物可選川烏、草烏、桂枝等溫陽散寒并配伍姜黃、紅花、當歸等活血通絡。應海峰等[5]納入90例判斷為陽虛寒凝型的卡培他濱化療病例，隨機分配為高、低劑量治療組和對照組，每組人數(shù)30人。三組同時進行統(tǒng)一方案的卡培他濱化療，高劑量治療組以五味宣痹湯30 g煎取600 mL浸泡手足，低劑量治療組以高劑量治療組藥物10%的量煎取600 mL浸泡手足。2周為一周期，觀察6個周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)五味宣痹湯對手足綜合征有明確療效，且高劑量治療組療效更佳。五味宣痹湯由川烏、草烏、紅花、透骨草、積雪草組成。研究者認為，手足綜合征發(fā)病部位多有寒邪，該方配伍起溫陽通脈、活血宣痹之效。另有國外研究[33]證實了內(nèi)服單味姜黃可有效防治HFS，該研究納入40例行卡培他濱化療的患者，在進行卡培他濱化療的同時，給予患者姜黃持續(xù)6周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃聯(lián)合卡培他濱使用可以降低HFS發(fā)生率，尤其是2級或更高的HFS。姜黃是活血藥的一種，《本草求真》載 ：“姜黃……既治氣中之血，復兼血中之氣耳”，其性溫，可破血行氣，溫通止痛。此外，臨床上有不少研究以當歸四逆湯加減方[34-36]治療寒象突出的手足綜合征取效，用方皆未脫離溫陽散寒、活血通絡的基本治法。

3 體會

中醫(yī)認為手足綜合征的病機為正虛邪實，臟腑氣血陰陽虧虛，又因“藥毒”損傷機體而發(fā)病。在氣血陰陽病變的基礎上，四肢末端氣血不充，血液循環(huán)不暢，因虛致實，或正虛感邪，出現(xiàn)局部血瘀夾熱、血瘀夾濕、血瘀夾風，血瘀夾寒，甚至夾雜多邪等情況[37]。目前在中醫(yī)藥治療HFS的過程中，活血法的作用逐步顯現(xiàn)，從單味具有活血功能的中藥的使用到復方方劑中活血藥物的使用都是難以忽視的。這提示我們在臨床上治療HFS應根據(jù)辨證結(jié)果，靈活選擇口服和外用中藥制劑，在用藥時重視治血，貫穿使用活血法，加入一定比例的活血藥物，以達防治效果。此外，活血藥物的選擇、活血藥在組方中所占比例以及活血法治療HFS的取效機制，值得我們進一步研究探索。