陳琪，陸建，郭金和

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 介入與血管外科，江蘇 南京 210009)

肺癌是目前全世界第二常見、死亡率最高的惡性腫瘤[1]。在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率位居首位[2]。組織學(xué)上，原發(fā)性肺癌由15%的小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和85%的非小細胞肺癌(non- small cell lung cancer, NSCLC)組成。在NSCLC患者中，約50%在首次診斷時就發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移灶[3]。目前對轉(zhuǎn)移性NSCLC，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案或?qū)Υ嬖隍?qū)動基因突變的患者進行靶向治療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療[4]。隨著免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的出現(xiàn)，越來越多的研究證實無論是免疫單藥還是聯(lián)合治療，在晚期NSCLC治療中均發(fā)揮了重要的作用，以程序性細胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1, PD- 1)/程序性細胞死亡受體配體1(PD ligand 1, PD- L1)單抗為主的ICIs治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的治療手段之一[5]。作者就ICIs治療機制、在晚期NSCLC治療中的研究進展以及免疫相關(guān)不良事件(immune- related adverse events,irAEs)等進行綜述，旨在為臨床實踐提供參考。

1 免疫治療的機制

2011年伊匹姆單抗(ipilimumab)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，開啟了免疫治療的時代。PD- 1、PD- L1、細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte- associated antigen- 4, CTLA- 4)等ICIs的發(fā)現(xiàn)，使科學(xué)家更深刻地認識到免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。T細胞的活化在腫瘤免疫中起著至關(guān)重要的作用。免疫系統(tǒng)主要依賴T細胞受體，識別抗原提呈細胞(antigen presenting cell, APC)表面的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)，識別腫瘤抗原，以此活化T細胞產(chǎn)生抗腫瘤作用；在正性共刺激分子(如CD28)與B7配體B7- 1(CD80)及B7- 2(CD86)結(jié)合后促進免疫激活，同時與負性共刺激分子(如PD- 1、CTLA- 4)結(jié)合后產(chǎn)生免疫抑制。CTLA- 4和PD- 1軸的調(diào)節(jié)功能是提供信號抑制的負反饋，防止T細胞過度活化導(dǎo)致的自身免疫。腫瘤細胞通過免疫抑制和免疫耐受來逃避免疫系統(tǒng)的識別和摧殘。因此，通過單克隆抗體對免疫檢查點抑制信號的阻斷使該抑制性信號通路失活，從而在功能上重振T細胞活化對腫瘤的免疫反應(yīng)，加強機體自身的抗腫瘤免疫反應(yīng)[6]。

2 單藥免疫治療

最早開始的NSCLC免疫治療研究是比較PD- 1/PD- L1等ICIs包括納武單抗(nivolumab)、帕博麗珠單抗(pembrolizumab)及阿替珠單抗(atezolizumab)與多西他賽化療在既往接受過治療的晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，ICIs相比多西他賽的化療，患者的總生存期(overall survival, OS)顯著延長，死亡風(fēng)險降低的同時毒副作用也較少[7- 10]。免疫治療在晚期NSCLC治療中初現(xiàn)曙光，進一步推動了免疫治療作為一線治療方案的探索。KEYNOTE- 024研究證實，在PD- L1高表達即腫瘤細胞陽性比例分?jǐn)?shù)(tumor proportion score, TPS)≥50%、無表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變或間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合的晚期NSCLC患者中，一線使用帕博麗珠單抗相比對照組鉑類化療，可顯著延長患者無疾病進展生存期(progression- free survival, PFS)及OS，且治療過程中總體不良反應(yīng)發(fā)生率更低[11]。更加振奮人心的是，KEYNOTE- 042研究揭示了即使是PD- L1低表達(TPS≥1%)的局部晚期或晚期NSCLC患者，帕博麗珠單抗也取得了良好的療效[12]。

在EMPOWER- Lung 1研究中，PD- 1抑制劑西米普利單抗對比一線化療治療Ⅳ期NSCLC患者，并允許單藥西米普利單抗進展后交叉到西米普利單抗聯(lián)合4周期化療方案，單純化療組進展后交叉到西米普利單抗單藥免疫組，雖然未達到中位OS，但PD- L1高表達的患者仍有PFS獲益。這為PD- L1高表達晚期NSCLC患者的一線治療提供了新的選擇[13]。

3 免疫聯(lián)合治療

3.1 免疫聯(lián)合化療

單藥免疫治療在取得令人欣喜的進展的同時，也有人注意到其局限性，特別是晚期NSCLC的異質(zhì)性使得僅有部分患者獲益。在KEYNOTE- 024研究中，TPS表達≥50%的非鱗癌患者，免疫單藥治療的客觀緩解率(objective response rate, ORR)僅為44.8%[5，11]。越來越多的學(xué)者提出了免疫聯(lián)合化療的方案，在 KEYNOTE- 021研究中，將先前未進行任何治療的晚期非鱗狀NSCLC患者隨機分配為卡鉑加培美曲塞化療聯(lián)合帕博麗珠單抗免疫治療組或單純化療組，初步研究結(jié)果顯示，相比于單純化療組，免疫聯(lián)合化療組的ORR更高[14]。在KEYNOTE- 189研究中，先前未進行治療的無EGFR突變、無ALK融合的晚期非鱗狀NSCLC患者，無論PD- L1表達量如何，行一線培美曲塞聯(lián)合鉑類化療加帕博麗珠單抗對比單純化療，可以觀察到聯(lián)合治療組的PFS及OS顯著延長，并且未增加治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[15]。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會年會公布的KEYNOTE- 189的最終結(jié)果表明，免疫治療在晚期NSCLC患者中取得了令人矚目的長期OS和PFS，且不依賴于PD- L1的表達量[16]。在KEYNOTE- 407研究中，先前未進行治療的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者隨機分配至單純4個周期卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療或化療聯(lián)合帕博麗珠單抗組，相比于單純化療組，免疫聯(lián)合組的中位OS顯著改善(15.9 個月vs11.3個月)，結(jié)果同樣適用于所有PD- L1表達組，同時3級以上不良事件未見明顯增加[17]。

除進口免疫藥物外，國產(chǎn)PD- 1單抗藥物亦大放異彩。CameL[18]、ORIENT- 11[19]、RATIONAL- 304[20]、ORIENT- 12[21]、RATIONAL- 307[22]等研究分別顯示了卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療一線治療晚期NSCLC可以顯著延長患者的PFS。因為國產(chǎn)免疫藥物的上市時間較短，這些研究面臨隨訪時間較短的問題，所以仍需更長時間的隨訪來比較OS的數(shù)據(jù)。盡管如此，這些藥物已為我國NSCLC治療的臨床實踐提供了指導(dǎo)，基于CameL研究[18]結(jié)果，2020年6月國家藥監(jiān)局(NMPA)批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFR、ALK陰性的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療，同時2021年1月替雷利珠單抗獲批用于晚期鱗狀NSCLC的一線治療，成為繼經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌后又一新的適應(yīng)證。

3.2 免疫聯(lián)合靶向治療

免疫聯(lián)合靶向治療可能產(chǎn)生協(xié)同作用，在于靶向治療可能引起新抗原的釋放從而促進抗腫瘤免疫反應(yīng)[23- 24]。目前對驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者，使用酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)仍是標(biāo)準(zhǔn)治療。Impower150試驗中，在貝伐珠單抗加化療方案中加入阿替利珠單抗可以顯著改善晚期非鱗狀NSCLC患者的PFS和OS，無論有無PD- L1的表達、驅(qū)動基因的突變及肝轉(zhuǎn)移，在此基礎(chǔ)上，美國FDA批準(zhǔn)了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑和紫杉醇化療作為無EGFR或ALK突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療。有其他很多研究嘗試著將兩者結(jié)合，但大多數(shù)在安全性上不盡如人意。TATTON研究探討奧西替尼和納武利尤單抗聯(lián)合應(yīng)用于EGFR突變的NSCLC患者，但因38%的患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病而被迫提前終止[25]。正因為TKIs聯(lián)合免疫治療的高等級(≥3級)不良事件發(fā)生率較高，這種治療方式仍然處于探索階段，亟需更多的研究。

3.3 雙免疫聯(lián)合治療

在CheckMate 227研究中，將先前未行化療的晚期NSCLC患者隨機分配到納武單抗聯(lián)合伊匹姆單抗組或單純化療組。在PD- L1所有表達組和腫瘤突變負荷(tumor mutation burden，TMB)高表達組中，接受雙免疫聯(lián)合治療的患者中位PFS顯著優(yōu)于單純化療組(7.2 個月vs5.5個月)[26]。在更新的3年OS數(shù)據(jù)中我們可以看到，在PD- L1≥1%的患者中雙免疫藥物對比單純化療中位OS(17.1 個月vs14.9 個月)存在顯著差異[27]。CheckMate 9LA Ⅲ期研究比較了一線納武單抗/伊匹姆單抗+有限療程化療(2個周期鉑類雙藥)與4個周期單獨化療(可后續(xù)培美曲塞維持治療)，在12.5個月的隨訪后結(jié)果顯示，中位OS(15.6個月vs10.9個月，HR為 0.66)、中位PFS(6.7vs5.0個月，聯(lián)合治療與單獨化療相比HR為0.68)及中位緩解持續(xù)時間(duration of response, DOR)(11.3個月vs5.6個月)均顯著延長。同時OS的延長與組織學(xué)類型、PD- L1表達及有無腦轉(zhuǎn)移無關(guān)[28]。盡管沒有免疫雙藥聯(lián)合對比免疫單藥治療的頭碰頭研究，但目前的研究結(jié)果已表明了免疫雙藥聯(lián)合的效果。

3.4 免疫聯(lián)合介入治療

腫瘤介入治療包括栓塞治療、消融治療及近距離放射治療等。肝動脈造影化療栓塞術(shù)(TACE)、消融及放療已被廣泛證實可以導(dǎo)致腫瘤組織的壞死、促進原位腫瘤抗原的釋放、改變腫瘤微環(huán)境和激活腫瘤特異性T細胞免疫應(yīng)答[29- 30]，但同樣可以通過相關(guān)介質(zhì)的上調(diào)導(dǎo)致PD- L1在腫瘤細胞的表達增加，產(chǎn)生免疫抑制作用，形成治療抵抗或耐受[31- 32]，這就為介入局部治療聯(lián)合全身腫瘤免疫治療的理論提供了可能的依據(jù)。在臨床前研究中，腫瘤介入聯(lián)合腫瘤免疫可能產(chǎn)生“遠隔效應(yīng)”[33- 34]。

在免疫聯(lián)合消融治療中，有研究顯示，冷凍消融后外周血血漿白介素- 6水平比微波消融高15倍，表明冷凍消融后有更強的免疫反應(yīng)[35]。有報道1例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者左上肺病灶行射頻消融治療控制良好，后左上肺病灶進展侵犯左側(cè)胸壁，同時全肺新見多發(fā)小病灶，予阿特珠單抗免疫治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對比單純阿特珠單抗免疫治療的病灶，先行射頻消融進展后行阿特珠單抗治療的病灶出現(xiàn)顯著的緩解[36]。臨床研究中已發(fā)現(xiàn)曲美木單抗(抗CTLA4抗體)聯(lián)合消融治療可導(dǎo)致未經(jīng)治療的腫瘤內(nèi)CD8+T細胞蓄積，提高遠處病灶的緩解率，延長緩解時間[37]。在免疫聯(lián)合近距離放療中，有研究發(fā)現(xiàn)，對NSCLC患者，帕博利珠單抗和125I粒子的聯(lián)合療法通過抑制相關(guān)基質(zhì)分泌可顯著消除腫瘤的增殖和侵襲性，展現(xiàn)了125I聯(lián)合免疫治療在NSCLC治療中的前景[38]。

現(xiàn)階段，有許多臨床試驗正在進行中，旨在研究腫瘤介入與腫瘤免疫聯(lián)合療法的協(xié)同作用[39- 40]。對于腫瘤介入與免疫治療的先后順序，目前尚無明確標(biāo)準(zhǔn)。有研究認為，相對于同時免疫聯(lián)合介入或介入后免疫治療，先免疫治療后消融存在優(yōu)勢[29]，可能因為熱消融的促炎作用對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生破壞，并且由于炎癥導(dǎo)致免疫表型發(fā)生改變，使同時或延遲免疫治療無效，這需要大型的前瞻性研究驗證。

3.5 新治療、新聯(lián)合

除了眾所周知的PD- 1和CTLA- 4，仍有新的免疫檢查點不斷出現(xiàn)。CITYSCAPE研究表明了新型抗tigit抗體tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗對比安慰劑聯(lián)合阿替利珠單抗的療效，免疫聯(lián)合組ORR(37%vs21%) 及PFS (5.6個月vs3.9個月，HR為0.58)均顯著改善，未見相關(guān)不良事件的增加。亞組分析中，PD- L1高表達(TPS≥50%)患者中，聯(lián)合tiragolumab對比阿替利珠單抗單藥在ORR(66%vs24%)上有明顯獲益，這仍有待進一步的探索[41]。

4 免疫治療的不良反應(yīng)

ICIs可以導(dǎo)致一系列的炎癥副作用，稱為irAEs，其確切的病理生理學(xué)機制尚不完全清楚。目前有多種機制被用來解釋irAEs的發(fā)生發(fā)展，其中包括自身反應(yīng)性T細胞途徑:T細胞的激活可以導(dǎo)致炎癥細胞因子的產(chǎn)生從而促進irAEs的發(fā)生[42]。Meta分析表明，單藥伊匹姆單抗免疫治療導(dǎo)致的任何級別irAEs的發(fā)生率為72%，而PD- 1/PD- L1單藥治療導(dǎo)致的任何級別irAEs的發(fā)生率為66%，兩者聯(lián)合治療發(fā)生率更高，其中致死性irAEs在抗CTLA- 4、抗PD- 1、PD- L1及聯(lián)合治療中的發(fā)生率分別為1.08%、0.36%、0.38%及1.23%?？笴TLA- 4治療相關(guān)死亡事件發(fā)生率最高的是結(jié)腸炎，抗PD- 1/PD- L1治療相應(yīng)發(fā)生率最高的是肺炎、肝炎，兩者聯(lián)合發(fā)生率最高的治療相關(guān)死亡事件是結(jié)腸炎和心肌炎[43- 46]。

4.1 皮膚毒性

皮膚毒性是最常見的irAEs，其中最常見的為斑丘疹、瘙癢和白癜風(fēng)[47]。然而有研究表明，在免疫治療中皮膚相關(guān)毒性的發(fā)生與臨床療效顯著相關(guān)。一項回顧性病例對照研究納入了20例接受抗PD- 1/PD- L1治療的不同實體腫瘤患者，與未發(fā)生皮肌炎患者相比，發(fā)生皮肌炎的患者PFS和OS得到明顯改善[48]。建議對出現(xiàn)1、2級皮膚不良反應(yīng)者，口服抗組胺藥物或外用激素類；發(fā)生3級或以上毒性時，應(yīng)立即停用ICIs同時使用全身糖皮質(zhì)激素，并請皮膚科會診[49]。

4.2 胃腸道毒性

胃腸道毒性中腹瀉或結(jié)腸炎是ICIs治療中常見的irAEs之一，在使用抗CTLA- 4治療后發(fā)病率較高，聯(lián)合治療發(fā)病率最高。當(dāng)出現(xiàn)2級或更高等級腹瀉/結(jié)腸炎時，患者應(yīng)立即停止使用ICIs，并全身使用糖皮質(zhì)激素，若3～5 d沒有反應(yīng)則使用腫瘤壞死因子- α抑制劑英夫利昔單抗或整合素抑制劑維多珠單抗(vedolizumab)[49- 50]。

4.3 肝臟相關(guān)毒性

肝臟相關(guān)毒性的臨床表現(xiàn)為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶無癥狀性增高，伴或不伴有高膽紅素血癥[49]，大多數(shù)病例在停用ICIs治療后肝炎能夠得到緩解，但也不能忽視急性肝損傷繼發(fā)肝衰竭的情況。當(dāng)發(fā)生1、2級肝炎時可以繼續(xù)ICIs治療并持續(xù)監(jiān)測肝功能狀況；當(dāng)出現(xiàn)更高級別的irAEs時應(yīng)主動停藥，使用更高劑量的激素治療。對難治性的激素耐藥患者可以考慮使用霉酚酸酯[50]。

4.4 免疫相關(guān)肺炎

免疫性肺炎臨床癥狀各異，包括咳嗽、胸痛、喘息、呼吸短促或新發(fā)的缺氧等，有些沒有臨床癥狀，部分甚至可以迅速發(fā)展成呼吸衰竭導(dǎo)致患者死亡。由于感染和免疫性肺炎有高度重疊，指南[49，51]建議在出現(xiàn)相關(guān)臨床、影像學(xué)征象時應(yīng)同時使用抗生素和免疫抑制劑。當(dāng)出現(xiàn)≥2級的不良事件時，應(yīng)立即停用ICIs，進行支氣管鏡檢查、肺泡灌洗、大劑量類固醇激素等治療。

4.5 心臟相關(guān)毒性

心臟相關(guān)irAEs包括心肌炎、心包炎、心臟纖維化、心律失常和新發(fā)心力衰竭，其臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、胸痛或急性心力衰竭[49]。心肌炎是ICIs治療過程中出現(xiàn)的嚴(yán)重致死事件，雖然發(fā)生率低，但致死率高達25%～50%[52]。因此進行ICIs治療的患者入院常規(guī)需要進行心電圖和肌鈣蛋白的檢查。指南[49]推薦懷疑免疫治療后出現(xiàn)心臟irAEs時應(yīng)在心電圖、肌鈣蛋白檢查的基礎(chǔ)上完善腦利鈉肽、超聲心動圖和X線胸片檢查；確診為心肌炎患者應(yīng)該立即停止ICIs治療，并使用高劑量糖皮質(zhì)激素治療。

5 展 望

現(xiàn)階段免疫單藥治療、免疫聯(lián)合治療及新聯(lián)合、新靶點治療百花齊放，開辟了真正意義上的免疫治療時代。在保證安全性的前提下，為不斷提高臨床療效，需要不斷探索新聯(lián)合、新靶點治療，但在現(xiàn)有治療模式下，判斷免疫治療能否起效，就需要應(yīng)用一些預(yù)測生物標(biāo)志物。PD- L1表達一直以來都是ICIs治療的預(yù)測生物標(biāo)志物，但一些不表達PD- L1的患者接受免疫治療后病灶可以得到一定的緩解和控制，而一些表達PD- L1的患者卻不能從中獲益[53]。TMB是另一個新的潛在生物標(biāo)志物，可以預(yù)測PFS的改善情況，但其對ICIs的OS預(yù)測并不是很可靠[54]，同時缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的檢測來測定TMB，其次相對于PD- L1檢測TMB需要更多的病理組織和費用，使得TMB不是一個經(jīng)濟有效的生物標(biāo)志物。我們需要不斷地尋找預(yù)測能力更佳的生物標(biāo)志物，從而選出最適合的患者人群。ICIs治療后要時刻關(guān)注irAEs，盡早發(fā)現(xiàn)，及時干預(yù)處理，預(yù)防免疫相關(guān)死亡事件發(fā)生。