老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折圍術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸的研究進展

李儒雅，芮云峰

(1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 骨科,江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

隨人口老齡化加劇，髖部骨折的發(fā)病率逐年升高[1]。股骨轉(zhuǎn)子間骨折是常見的髖部骨折類型之一，約占髖部骨折的一半，常由站立位摔倒等低能損傷機制引起。據(jù)報道，老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者住院期間死亡率高達15%[2]，與老年患者存在多種并發(fā)癥相關(guān)。貧血是最常見的與增加圍術(shù)期的死亡率相關(guān)的并發(fā)癥[3]。30%～45%的髖部骨折患者圍術(shù)期會有不同程度的貧血，10%的患者重度貧血[4]。圍術(shù)期失血常導(dǎo)致貧血發(fā)生和加重貧血狀態(tài)，患者貧血程度越重，術(shù)后死亡風(fēng)險越高。股骨轉(zhuǎn)子間骨折為囊外骨折，骨折后失血較囊內(nèi)骨折更多[5]，因此患者術(shù)前常已存在貧血狀況。老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折常采用髓內(nèi)釘內(nèi)固定手術(shù)治療，術(shù)中擴髓等操作會增加術(shù)中、術(shù)后失血。老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者圍術(shù)期失血更多，貧血狀況更為嚴(yán)重，更加需要重視圍術(shù)期血液管理。

老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折圍術(shù)期血液管理的方法主要為微創(chuàng)手術(shù)、應(yīng)用止血藥物、輸血等。輸血為臨床最常見的方式[6]，老年髖部骨折患者圍術(shù)期輸血率高達84%[7]。血制品來源稀少、價格昂貴，同時還面臨輸血相關(guān)感染、引發(fā)免疫反應(yīng)和心血管功能障礙甚至死亡等風(fēng)險[8]，目前醫(yī)療政策建議有限地使用血液制品[9]。近年來，氨甲環(huán)酸成為老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折圍術(shù)期應(yīng)用的常見止血藥物，其有效性及安全性在許多外科手術(shù)中已經(jīng)被證明，特別是在關(guān)節(jié)置換手術(shù)及脊柱手術(shù)中[10]，并且逐步應(yīng)用于骨科創(chuàng)傷手術(shù)，特別是髖部骨折手術(shù)。在老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折應(yīng)用方面現(xiàn)有研究已經(jīng)初步證實了氨甲環(huán)酸的有效性和安全性。作者通過對既往研究中氨甲環(huán)酸的使用方式、時機進行回顧分析，比較不同使用方式的療效，探討最佳使用方式。

1 氨甲環(huán)酸的不同給藥方式

1.1 靜脈給藥

老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者圍術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸最常見的給藥方式是靜脈給藥。氨甲環(huán)酸達到約80%的纖溶抑制所需的血漿濃度為10 mg·ml-1，靜脈給藥后約1 h達到最大濃度。其抗纖溶作用在給藥后持續(xù)8～17 h[11]。

已有多項研究證實，老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者術(shù)前靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸可取得較好效果[12-14]。Jiang等[12]認(rèn)為，氨甲環(huán)酸與總失血量、引流失血量、輸血需求、住院時間以及血腫的發(fā)生有關(guān)(P<0.05)，在深靜脈血栓形成、肺栓塞或感染方面無顯著差異(P>0.05)。Zhou等[13]將100例因股骨轉(zhuǎn)子間骨折手術(shù)治療的患者隨機分配到氨甲環(huán)酸組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸組的總失血量[(563.37±197.51)vs(819.25±273.96) ml，P<0.01]、術(shù)中失血量[(140.3±80.64)vs(230.5±130.56) ml，P<0.01]、隱性失血量[(410.42±178.23)vs(571.19±218.13)ml，P<0.01]及輸血率(10%vs54%)均明顯低于對照組。Lei等[14]將77例患者隨機分為氨甲環(huán)酸組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前單次靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸顯著降低輸血率(28.20%vs56.09%，P=0.01)，且深靜脈血栓形成風(fēng)險無明顯差異(P=0.51)。這些研究表明老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者手術(shù)前15 min靜脈滴注1 g氨甲環(huán)酸是一種安全有效的圍術(shù)期血液管理方式。

靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸的半衰期一般為3 h，有學(xué)者開始探索多次給藥的有效性。Mohib等[15]將100例手術(shù)治療的老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者隨機分為氨甲環(huán)酸組和對照組，氨甲環(huán)酸組于術(shù)前和術(shù)后3 h予氨甲環(huán)酸 15 mg·kg-1靜脈滴注，對照組接受兩次相同劑量的生理鹽水。結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸組術(shù)后血紅蛋白水平升高(10.2vs8.9 g·dl-1，P=0.007)，輸血率降低(18%vs42%，P=0.009)。Tian等[16]將100例患者隨機分為氨甲環(huán)酸組和對照組，氨甲環(huán)酸組于術(shù)前10 min及術(shù)后5 h靜脈應(yīng)用10 mg·kg-1的氨甲環(huán)酸，結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸組總失血量(515.30vs696.88 ml，P=0.005)、輸血率(48%vs68%，P<0.05)明顯減少，且不增加深靜脈血栓形成風(fēng)險(6%vs4%，P=0.938)。Tengberg等[7]提出了術(shù)前靜脈滴注1 g 氨甲環(huán)酸，然后在術(shù)后24 h內(nèi)將1 L含有3 g氨甲環(huán)酸的生理鹽水緩慢靜脈滴注的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總失血量降低570.8 ml(1 529.6vs2 100.4 ml，P=0.029)，可以有效減少股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者術(shù)后失血。研究證明多次給藥的方式也能取得良好臨床結(jié)果。而在手術(shù)結(jié)束后靜脈使用氨甲環(huán)酸，不能減少圍術(shù)期失血量。Benoni等[17]在手術(shù)結(jié)束時靜脈輸注10 mg·kg-1的氨甲環(huán)酸，發(fā)現(xiàn)對照組和實驗組圍術(shù)期失血無差異。

無論是單次給藥還是多次給藥，術(shù)前靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸都能夠有效減少圍術(shù)期失血，減少輸血需求，同時不會增加患者靜脈血栓形成事件風(fēng)險。

1.2 局部給藥

與靜脈給藥相比，局部給藥可使氨甲環(huán)酸在局部直接發(fā)揮抗纖溶作用，同時可減少人體對氨甲環(huán)酸的吸收，進而增加其安全性。

Wang等[18]認(rèn)為局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸能減少股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者的輸血需求。Drakos等[19]認(rèn)為在骨折部位周圍進行氨甲環(huán)酸筋膜下給藥是有效、安全且經(jīng)濟的方案，可以減少失血和輸血，節(jié)省醫(yī)療成本。他們將200例老年患者隨機分為2組，氨甲環(huán)酸組患者手術(shù)結(jié)束時透視下在骨折部位近側(cè)大腿深筋膜下注射3 g氨甲環(huán)酸，結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸組的輸血需求下降 43%(P<0.01)，22例患者輸注了27 U紅細(xì)胞，而對照組中29例患者輸注了48 U紅細(xì)胞，隨訪1年氨甲環(huán)酸組血栓形成事件的發(fā)生率并未增加(10%vs11%，P>0.05)。

Virani等[20]認(rèn)為老年股骨轉(zhuǎn)子周圍骨折手術(shù)時局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸不能減少術(shù)后失血和輸血。他們的研究共納入137例老年患者，氨甲環(huán)酸組在傷口閉合前在筋膜下和肌內(nèi)局部浸潤2 g氨甲環(huán)酸，對照組無干預(yù)。結(jié)果顯示，兩組的平均術(shù)后血紅蛋白分別為9.5和9.2 g·dl-1(P=0.36)，術(shù)后總失血量分別為190.3和204.3 ml(P=0.25)，兩組輸血率無明顯差異(14.9%vs17.1%，P>0.05)。

目前股骨轉(zhuǎn)子間骨折局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸的時機、部位、劑量不同的研究各不相同，可比性差，論證程度低，需更多前瞻性研究證實局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸的安全性和有效性，得出更佳的局部應(yīng)用的方案。

2 氨甲環(huán)酸不同給藥方式的比較

老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折圍術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸的主要方式為靜脈應(yīng)用或局部應(yīng)用，目前尚無口服應(yīng)用相關(guān)研究。根據(jù)用藥次數(shù)可分為單次給藥、多次給藥、靜脈聯(lián)合局部給藥等方式。

比較股骨轉(zhuǎn)子間骨折靜脈應(yīng)用與局部應(yīng)用之間療效差異的研究較少，但是在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的對比研究顯示，兩種方式都可以減少圍術(shù)期失血，降低輸血率，兩者之間療效無明顯差異。靜脈給藥可以快速達到起效濃度，快速止血。局部給藥可使氨甲環(huán)酸在局部直接發(fā)揮抗纖溶作用，同時可減少人體對氨甲環(huán)酸的吸收，進而增加其安全性。對于有血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險的患者，局部給藥可能是更好的途徑[21]。

靜脈單次給藥與多次給藥方式都能減少失血，降低輸血率。張連方等[22]研究顯示，單次給藥可降低總失血量，多次給藥可進一步減少失血(P<0.001)，且不增加肌間靜脈血栓形成風(fēng)險(P=1.000)。這個結(jié)論需要前瞻性研究進一步證明。

靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用方式與靜脈或局部單獨使用相比，能夠顯著減少失血量，降低輸血率，且不增加風(fēng)險。鄭志輝等[23]探究了股骨轉(zhuǎn)子間骨折失血量與靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸的關(guān)系。通過比較靜脈、局部和聯(lián)合應(yīng)用等方式，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用方式能顯著減少圍術(shù)期總失血量、隱性失血量，且不增加術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生率，3組間輸血率無明顯差異。在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用方式研究[24]顯示，同靜脈或局部單獨給藥相比，氨甲環(huán)酸靜脈注射與局部給藥聯(lián)合應(yīng)用可減少總失血量和輸血率，而不增加深靜脈血栓和肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險。

3 小結(jié)與展望

氨甲環(huán)酸是一種賴氨酸衍生物，它通過可逆地與纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點相結(jié)合，來抑制纖溶酶原與轉(zhuǎn)化成纖維蛋白溶酶，進而抑制其對纖維蛋白的溶解作用。通過減少纖維蛋白溶解達到減少手術(shù)創(chuàng)傷和組織纖溶酶原激活物釋放導(dǎo)致的出血和失血。藥理學(xué)研究表明，氨甲環(huán)酸只能在血栓形成活躍的部位抑制纖溶，對全身血管沒有影響[25]，因此理論上并不會直接增加患者術(shù)后血栓形成的風(fēng)險。但是氨甲環(huán)酸在抑制纖維蛋白溶解的同時可能導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[26]，再加上骨折創(chuàng)傷后早期血管內(nèi)膜損傷，患者制動導(dǎo)致靜脈血流瘀滯，從而間接增加了靜脈血栓形成風(fēng)險[27]。Gausden等[28]發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸對骨科創(chuàng)傷手術(shù)患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險無顯著影響。

老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者術(shù)前靜脈給予1 g氨甲環(huán)酸能取得非常顯著的臨床效果，同時不增血栓形成風(fēng)險。近期的研究[29]顯示，靜脈與局部使用氨甲環(huán)酸均可以減少總失血、手術(shù)失血、隱性失血、術(shù)后引流、輸血需求、住院時間和花費，提高了患者滿意度，而深靜脈血栓形成事件及感染的發(fā)生與不使用氨甲環(huán)酸無顯著差異。也有研究[30]表明，老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者單次應(yīng)用氨甲環(huán)酸并不能明顯減少輸血需求。由于營養(yǎng)不良或慢性疾病等原因可導(dǎo)致老年患者常合并貧血[31]，老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者更加脆弱，增加了臨床輸血需求。老年患者圍術(shù)期的輸血指征(血紅蛋白80～100 g·L-1)更加寬泛，加上主治醫(yī)師的個人因素會影響輸血需求。術(shù)后輸血的影響因素較多，是研究差異的來源。

考慮到靜脈給藥出現(xiàn)的氨甲環(huán)酸全身過敏情況，而局部給藥面臨針頭污染導(dǎo)致的感染風(fēng)險，口服給藥方式的有效性和安全性在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的圍術(shù)期治療中已經(jīng)得到驗證。健康成年人口服2 g氨甲環(huán)酸2 h后血漿濃度達到峰值，因此患者常于術(shù)前2 h服藥。術(shù)前2 h口服氨甲環(huán)酸2 g可有效減少失血量，降低輸血率[32]。在胸腰椎融合術(shù)圍術(shù)期中，靜脈注射和口服氨甲環(huán)酸的患者圍術(shù)期失血量相同[33]。與靜脈注射氨甲環(huán)酸相比，口服氨甲環(huán)酸成本降低3.4～7.7倍，具有成本效益[34]。這些結(jié)論證明口服應(yīng)用氨甲環(huán)酸方式與靜脈應(yīng)用具有等效性，同時更加方便、便宜，因此，研究老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折圍術(shù)期口服氨甲環(huán)酸的安全性和有效性具有重要的臨床和經(jīng)濟意義。

相比于靜脈或局部單次給藥，靜脈多次給藥或者靜脈聯(lián)合局部給藥方式被證明更加有效。假設(shè)口服氨甲環(huán)酸與靜脈應(yīng)用療效相同，可以采用術(shù)前口服替代術(shù)前靜脈應(yīng)用，同時聯(lián)合術(shù)后多次給藥的方式，也許能取得更好的臨床效果。Qi等[35]認(rèn)為，未來的工作應(yīng)該集中于探索多次口服給藥或聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸在圍術(shù)期的安全性和有效性。

老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者圍術(shù)期貧血狀況嚴(yán)重，術(shù)前術(shù)后失血量大，需重視圍術(shù)期血液管理。可使用氨甲環(huán)酸減少失血，改善貧血。無論哪種給藥方式均可減少總失血，降低輸血需求，且不增加血栓栓塞事件發(fā)生的風(fēng)險。可以通過術(shù)前口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合術(shù)后多次應(yīng)用的方式進行血液管理，但需要高質(zhì)量前瞻性研究探索其安全性和有效性。