慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期管理的幾個新視點：2021 版GOLD 指南解讀

李慶云，孫嫻雯

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科上海交通大學醫(yī)學院呼吸病研究所，上海 200025）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者在穩(wěn)定期的管理目標是減輕癥狀和降低急性加重風險，而管理策略的制定主要基于對患者癥狀和對未來急性加重風險的評估結果。2021 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）(以下簡稱2021 版GOLD 指南)新參考了244 篇研究文獻，涉及中低收入國家的COPD 管理、COPD 遺傳因素、新型冠狀病毒?。╟orona virus disease 2019，COVID-19）大流行背景下的COPD 管理等多個方面，并為疫苗、雙聯支氣管擴張劑、三聯支氣管擴張劑等藥物應用提供了新的循證依據[1]。2021 版GOLD 指南針對戒煙的穩(wěn)定期COPD 患者的吸入用藥、肺康復及呼吸支持等進行了細致說明和補充，新增了COPD 與肺癌共病篩查、COPD 合并COVID-19 感染患者的隨訪管理二個章節(jié)。本文將重點對穩(wěn)定期COPD 患者管理的幾個新視點進行解讀。

穩(wěn)定期COPD 患者的管理

穩(wěn)定期COPD 患者的管理始終是GOLD 指南關注的重點，此次新增了電子煙的危害，旨在提高患者對科學戒煙的正確認識。此外，2021 版GOLD指南建議，①在規(guī)范化吸入用藥的同時，應聯合藥師進行宣教和指導，可顯著改善患者用藥的有效性和依從性；②在傳統(tǒng)肺康復中，加用氧療和新型多媒體輔具以及運用家庭無創(chuàng)正壓通氣治療改善患者的心肺功能及預后。以上新增及建議內容均具有顯著的社會和經濟效益。

一、強化科學戒煙理念

吸煙是公認的COPD 最主要的危險因素。研究發(fā)現，吸煙者罹患COPD 的風險顯著高于不吸煙者，男性和女性的風險比分別為1.93 和2.67[2]。相對于不吸煙的COPD 患者，吸煙的COPD 患者出現急性加重風險更高[3-5]。COPD 患者死亡率增加的獨立危險因素包括年齡、吸煙和第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1） 占預計值百分比（FEV1%）等[6]，其中戒煙是唯一能減緩肺功能加速下降及降低死亡率的干預措施。

2021 版GOLD 指南推薦針對戒煙立法，同時建議提供戒煙后的相關健康咨詢，以有效提高戒煙率。2021 版GOLD 指南中特別增加了電子煙相關的研究證據。電子煙是一種將尼古丁霧化后吸入的供電驅動霧化器，煙液成分還包含丙二醇和植物甘油，其安全性在不同研究評價中褒貶不一。據2019 年美國威斯康星州和伊利諾伊州的公共衛(wèi)生部門統(tǒng)計報告，電子煙使用后90 d 內相關的肺損傷包括嚴重的急性肺損傷、嗜酸性粒細胞肺炎、肺泡出血以及呼吸性細支氣管炎等，甚至可發(fā)生死亡[7]。這可能與電子煙產品的裝置本身及輔助成分有關，其中維生素E醋酸鹽（含四氫大麻酚）作為主要添加劑，可能存在致死風險[8]。動物研究和細胞研究均證實，吸電子煙可導致支氣管上皮纖毛擺動受抑，并促進人黏蛋白5AC（mucin 5AC,MUC5AC）表達，同時抑制肺泡巨噬細胞吞噬功能，破壞心肺血管內皮功能，從而造成氣道炎癥反應加重[9]。此外，長期電子煙暴露可破壞腸道黏膜屏障，促使黏膜連接蛋白松解，無法有效清除病原體，從而導致腸道炎癥發(fā)生[10]?？梢?，電子煙暴露不利于COPD 患者的全身炎癥及疾病控制。

二、藥師參與指導用藥及隨訪管理

支氣管擴張劑是COPD 治療的基石，吸入用藥是其主要的給藥方式，而如何提高患者應用吸入裝置的技術尤為重要。吸入裝置包括霧化器、定量吸入器、軟霧吸入器或驅動裝置（包括由呼吸促發(fā)的單藥或多藥的定量吸入器和干粉吸入器）。

2021 版GOLD 指南推薦藥師參與COPD 患者的閉環(huán)管理、門診管理和社區(qū)管理，提供有關用藥劑量、吸入器使用技術、用藥注意事項及不良反應告知等健康宣教，檢查并輔導患者持續(xù)正確使用這些吸入裝置進行治療，甚至輔導患者識別和治療早期的癥狀惡化。

最近的薈萃分析顯示，以藥師為主導的干預可顯著提高COPD 患者的用藥依從性[相對危險度（relative risk,RR）=1.41，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為1.24～1.61]和吸入正確率（RR=1.85，95%CI 為1.57～2.17）[11]。藥師可利用發(fā)放宣傳手冊、設立答疑解惑、實施動機性訪談等方式，來引導COPD 患者建立自我管理的信心，指導其改善生活方式，監(jiān)測其吸入用藥技巧。臨床研究發(fā)現，在接受9 個月的健康指導后，COPD 患者用藥天數較常規(guī)護理組患者增多（6.4 d 比5.5 d），24%的患者可以正確使用吸入裝置，40%的患者可以掌握用藥的基本步驟[12]。

2021 版GOLD 指南推薦，開展多形式、多層次的藥師培訓，提高醫(yī)師對藥師角色和作用的認識和管理，加強醫(yī)護與藥師間的合作，推進共同參與COPD 患者的用藥及隨訪管理[13-14]。我國COPD 患者人數和死亡率均占全球的1/3，多數患者仍持有急性期就醫(yī)、穩(wěn)定期停藥的陳舊觀念，或是存在頻繁換藥、錯誤用藥的情況，而且藥師并未參與到多數患者的用藥宣教和隨訪管理中。因此，COPD 患者的管理需要首先從藥師自我的主觀能動性及專業(yè)技術能力著手，逐步加強對各級醫(yī)護人員特別是社區(qū)基層的醫(yī)師、藥師的培訓和管理，以提高患者用藥的依從性和有效性。

三、高流量氧療及多媒體輔助肺康復

2001 版GOLD 指南首次提出將肺康復作為COPD 標準治療方案之一。2006 年，美國胸科學會在該年度GOLD 指南中首次將肺康復治療納入COPD 穩(wěn)定期治療，作為唯一推薦的非藥物治療方法，而2011 版GOLD 指南推薦康復治療用于中度以上的COPD 患者。近十年來，相關的循證醫(yī)學依據陸續(xù)增加，支持將肢體運動訓練、呼吸訓練用于穩(wěn)定期COPD 患者，以提高其生活質量和運動耐量，減少需要住院的急性加重，可顯著緩解患者焦慮和抑郁狀態(tài)。2021 版GOLD 指南進一步強化了COPD 患者需要建立自我肺康復的理念（B 類證據）。

關于肺康復實施過程中的輔助策略，2021 版GOLD 指南新引用了2 項隨機對照研究，推薦高流量吸氧輔助的呼吸康復以及多媒體輔助的肢體康復（如虛擬現實訓練模式、多媒體律動訓練、感應式有氧訓練、遠程在線康復醫(yī)療等）在COPD 患者中的應用。與常規(guī)吸氧相比，在康復訓練過程中，同時給予高流量經鼻吸氧治療 （20～60 L/min），能改善COPD 患者的6 分鐘步行試驗距離 （平均增量為17.14 m，95%CI 為0.87～33.43 m）、負荷做功、運動后心率、疲勞乏力感知和氧飽和度等[15]。此外，患者在康復中佩戴虛擬現實訓練器結合傳統(tǒng)運動訓練，能顯著增加上半身力量（杠鈴彎舉21.97 次，95%CI為20.95～23.00 次）、下半身力量（椅子坐站16.89次，95%CI 為15.84～17.95 次）、上半身柔韌性（抓背-4.22 cm，95%CI 為-7.16～-1.28 cm）、下半身柔韌性（坐位體前屈3.2 cm，95%CI 為0.81～5.59 cm）、肢體敏捷性和動態(tài)平衡 （起立行走5.26 s，95%CI 為4.96～5.57 s）、6 分鐘步行試驗距離（510.63 m，95%CI 為498.69～522.57 m）[16]。關于肺康復時的供氧方式和供氧時間的選擇，以及如何有效結合新型多媒體輔助肺康復等問題，則均有待進一步研究評估。

建筑工程項目施工安全管理掙值法在傳統(tǒng)掙值法的基礎上進行了改進，引入了2個保障水平、3個參數和4個績效評價指標，安全評判指標體系就此建立，以指數和參數計算出相應的績效評價指標，為施工項目安全管理決策提供科學的依據。

四、居家應用無創(chuàng)正壓通氣

無創(chuàng)正壓通氣不僅可用于急性加重期住院患者，2021 版GOLD 指南也推薦將其用于居家的穩(wěn)定期患者，可顯著改善急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性失代償，且可減少患者再次發(fā)生急性加重的風險，尤其是對長期日間動脈血二氧化碳分壓超過52 mmHg 的患者有益（B 類證據）。

1.策略：當穩(wěn)定期COPD 患者存在二氧化碳潴留、合并中樞性睡眠呼吸暫停、神經肌肉疾病、胸廓畸形時，可選用雙水平氣道正壓通氣；當患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖低通氣時，則可選用持續(xù)氣道正壓通氣。平均容量保證壓力支持治療普遍適用于重度COPD、COPD-阻塞性睡眠呼吸暫停重疊綜合征患者，或作為有創(chuàng)通氣拔管后的過渡階段治療等[17]。關于無創(chuàng)正壓通氣的模式及壓力選擇，建議在臨床醫(yī)師或專業(yè)人士的指導下按需使用。

2.應用效果：2021 版GOLD 指南新增的一項系統(tǒng)評價和薈萃分析證實，與對照組相比，無創(chuàng)正壓通氣治療組的死亡率[22.31%比28.57%，比值比（odds rate,OR）=0.66，95%CI 為0.51～0.87]、入院風險 （39.74%比75.00%，OR=0.22，95%CI 為0.11～0.43） 及氣管插管率 （5.34%比14.71%，OR=0.34，95%CI 為0.14～0.83）均顯著降低，然而將這些患者按近期住院史和動脈血二氧化碳分壓進行分層研究后，2 組間差異則無統(tǒng)計學意義[18]。因此，選擇適合無創(chuàng)正壓通氣治療的亞組人群，需要進一步研究驗證。最近一項關于穩(wěn)定期合并高碳酸血癥的COPD 患者行無創(chuàng)正壓通氣治療的研究顯示，接受平均為6 個月的容量保證壓力支持的無創(chuàng)通氣治療后，患者的生活質量（生活質量評分簡明版）中總體健康（8.2 分，95% CI 3.2 分～11.7 分）、精力（5.4 分，95%CI 1.4 分～9.3 分）、軀體功能（5.5 分，95%CI 1.1 分～9.8 分）、軀體疼痛（5.1 分，95%CI 3.4 分～8.8 分）情況均有顯著改善[19]。

COPD 與肺癌的共病風險

一、共病機制

肺癌患者的COPD 患病率為28.4%～39.8%，而COPD 患者的肺癌患病率高達66%[20]。COPD 患者存在的氣流受限是罹患肺癌的危險因素[風險比（hazard ratio，HR）=4.52，95%CI 為2.5～8.18][21]。因此，2021 版GOLD 指南在COPD 合并癥章節(jié)中新增了肺癌單元，提出二者有共同的病因和發(fā)病機制，包括表觀遺傳學改變等[22-24]。

近年研究顯示，COPD 合并肺癌可能涉及以下多種機制。①COPD 對肺癌的遺傳易感性增加，存在諸如CHRNA3、CHRNA5、CHRNB4、TP53 等 基因突變；②氣管、支氣管上皮的顆粒物沉積及致癌物清除能力下降，可能誘發(fā)基底細胞增生至發(fā)育不良，導致基質破壞；③蛋白酶與抗蛋白酶失衡，加重了煙霧導致的氧化應激，從而釋放促癌因子；④兩者涉及共同的炎癥途徑，如環(huán)氧化酶2、趨化因子受體4/趨化因子配體12、核轉錄因子-κB、過氧化物酶體增殖物激活受體γ 等信號通路，促發(fā)過度炎癥反應，進而影響中性粒細胞分化；⑤支氣管、細支氣管上皮出現表觀遺傳學異常，如組蛋白甲基化修飾等；⑥位于細支氣管與肺泡交界處的支氣管肺泡干細胞發(fā)生增殖及轉化異常；⑦DNA 損傷和修復缺失，導致細胞周期和凋亡調控失衡；⑧免疫細胞極化激活促進腫瘤生長和血管形成。

二、共病的危險因素及篩查

美國預防服務工作組推薦，在COPD 疾病管理過程中，針對55～80 歲且目前正在吸煙（超過30 包/年）或戒煙少于15 年的成年人，建議每年應用低劑量螺旋CT 進行肺癌早期篩查及早期干預（B 類證據）[25]。研究發(fā)現，定期參加CT 篩查的吸煙者，5 年后的戒煙率從24%增加至37%，年戒斷率從11%增加至24%，而復吸率無明顯增加[26]。

新增的回顧性研究發(fā)現，當COPD 患者在吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）治療后第4 年（HR=0.86，95%CI 為0.70～1.07），或者ICS 日劑量達1 000 mg 時，罹患肺癌風險增加（HR=1.50，95%CI 為0.88～2.57）[27]。這一點在臨床上亦需引起重視，及時篩查和加強隨訪則更為重要，但針對采用ICS 治療的COPD 患者罹患肺癌的臨床特征及相關性的分層研究，尚待進一步循證醫(yī)學依據。

COVID-19 流行期間COPD 患者的管理問題

2020 年，全世界范圍內COVID-19 的流行，對健康管理和慢性疾病的隨訪帶來重大影響，COPD患者面臨肺功能測定、傳統(tǒng)肺康復、就醫(yī)用藥等方面的巨大壓力。

一、COPD 患者罹患COVID-19 的機制及情況

COVID-19 感染過程中，病毒外膜上的刺突蛋白（S 蛋白）先與人體細胞上的血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）結合，然后侵入細胞。COPD 患者小氣道上皮細胞上的ACE2表達顯著高于非COPD 患者 （2.52±0.66 比1.70±0.51），且ACE2 基因表達與FEV1%呈負相關 （r=-0.24）。這種ACE2 表達增高程度在吸煙者中高于非吸煙者[（2.77±0.91）比（1.78±0.39）][28]，這可能解釋了COPD 患者感染COVID-19 風險增加的原因，再次強調了戒煙的重要性。使用ICS 的COPD 患者的肺組織中ACE2 基因表達降低，因此推薦罹患COVID-19 的COPD 患者繼續(xù)規(guī)律使用ICS[29]。

英國一項大型流行病學研究顯示，入院COVID-19 患者的COPD 患病率達19%，該調查中COPD感染COVID-19 的總人數超過828 萬余，結果顯示COPD 是感染COVID-19 時需要收治入院的獨立危險因素（HR=1.55，95%CI 為1.46～1.64）[30-31]。可見，做好COPD 患者的隨訪管理尤為重要。

二、COPD 患者在COVID-19 流行期間的管理

在COVID-19 流行期間，COPD 患者在日常生活和隨訪中應注意：①COPD 患者出現新發(fā)或惡化的呼吸系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱、和（或）其他癥狀，應考慮可能與COVID-19 感染相關，建議行新型冠狀病毒相關篩查，特別是生活在中高風險區(qū)域或為COVID-19患者的密切接觸者；②穩(wěn)定期患者應繼續(xù)原有的COPD 治療方案，急性加重期的用藥無改變；③盡可能避免常規(guī)的肺功能檢測，除非是介入或手術前評估需要；④佩戴口罩和保持社交距離，確保足夠的COPD 藥品；⑤建議進行遠程COPD 隨訪，包括音頻、視頻和線上問診。

2021 版GOLD 指南針對COPD 患者罹患COVID-19 治療時給出如下建議：①針對COPD 罹患COVID-19 的患者，建議全身性糖皮質激素（6 mg/kg治療10 d）治療[32]。②呼吸衰竭者可選用高流量經鼻吸氧治療或者無創(chuàng)正壓通氣治療，必要時選用有創(chuàng)呼吸機通氣。③在院期間盡早進行肺康復，直至出院后6～8 周。④病原學檢測發(fā)現COVID-19 合并細菌感染并不多見，但世界衛(wèi)生組織建議部分合并細菌感染的重癥患者應使用廣譜抗生素[33]。⑤出現高凝狀態(tài)時，患者存在深靜脈血栓形成風險，建議住院期間應給予低分子肝素或華法林抗凝[34]。

三、預后指標

1.生物學標志物：關于生物學標志物方面，針對COPD 罹患COVID-19 患者的臨床研究發(fā)現，淋巴細胞減少（OR=3.33，95%CI 為2.51～4.41）、血小板減少 （OR=2.36，95%CI 為1.64～3.40）、D-二聚體升高 （OR=3.39，95%CI 為2.66～4.33）、C-反應蛋白升高（OR=4.37，95%CI 為3.37～5.68）、降鈣素原升高（OR=6.33，95%CI 為4.24～9.45）和乳酸脫氫酶升高（OR=5.48，95%CI 為3.89～7.71）是預測疾病惡化的獨立危險因素[35]，而氧合指數PaO2/FiO2<150 mmHg 可用來預測無創(chuàng)正壓通氣治療失敗，并與死亡率增加相關[36]。上述指標的預測價值同樣適用于非COPD 的COVID-19 感染患者。

2.臨床表現征象：我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》提出，重型或危重型高危人群包括有基礎慢性肺部疾?。ㄈ鏑OPD 或中重度哮喘患者）、長期使用糖皮質激素或免疫抑制藥物的免疫功能缺陷人群及重度吸煙者等。當出現下列表現，如低氧血癥或呼吸窘迫進行性加重，組織氧合指標惡化或乳酸進行性升高，外周血淋巴細胞計數進行性降低或外周血炎癥標志物（白細胞介素6、C反應蛋白、鐵蛋白等）進行性上升，D-二聚體等凝血功能指標明顯升高，胸部影像學顯示肺部病變明顯進展，應警惕病情惡化。

小 結

總之，2021 版GOLD 指南在穩(wěn)定期COPD 管理、COPD 與肺癌共生的風險、COVID-19 流行期間COPD 的治療和隨訪方面作了詳盡的建議，并增加了相關循證醫(yī)學依據，對強化科學戒煙、藥師參與指導用藥、高流量氧療及多媒體輔助肺康復、無創(chuàng)呼吸支持等給予了更新的闡述，但其中個體化治療選擇問題還需要更多臨床探索。