鄭毅雋 鐘鳴

膿毒癥是一種威脅生命的多因素疾病。近幾十年來，膿毒癥的發(fā)病率不斷上升，全球每年約有3 100萬膿毒癥患者，在美國每10萬人中每年有300～1 000例膿毒癥患者[1]。由膿毒癥所導致的腦功能障礙被稱為膿毒癥相關(guān)性腦病(SAE)，是一種彌漫性腦功能障礙，由膿毒癥所致的全身性炎癥反應引起[2]。SAE在影響膿毒癥患者預后的同時，給家庭和社會帶來了沉重的醫(yī)療負擔。本文從診療現(xiàn)狀、發(fā)病機制及預防治療方面認識SAE，探討其優(yōu)化管理策略。

一、診療現(xiàn)狀

1.流行病學：據(jù)報道，SAE在膿毒癥患者中的發(fā)病率高達30%～70%，可表現(xiàn)為從輕度譫妄至重度昏迷等不同程度的腦功能紊亂[1]。一方面，由于神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多種多樣，目前臨床上尚缺乏明確的診斷標準；另一方面，膿毒癥時使用鎮(zhèn)靜藥物也會干擾對神經(jīng)功能的評價，因此使得SAE的患病率和死亡率難以被準確評估。有研究報道，在69例發(fā)熱和微生物培養(yǎng)陽性的患者中，32例出現(xiàn)明顯的神經(jīng)功能障礙，17例有輕度腦病[3]。另一項回顧性研究評估了3年來ICU的住院情況，多達17.7%的患者患有SAE，且SAE的發(fā)病還取決于患者的感染部位和病因，其中膽道和腸道感染及金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌等病原體感染與SAE的發(fā)病風險增加相關(guān)[4]。

SAE的發(fā)生不僅影響膿毒癥患者的認知功能，還可通過影響自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能而影響其他重要器官的功能，加速膿毒癥多器官功能障礙綜合征的發(fā)生和發(fā)展，從而導致機械通氣時間延長，ICU住院天數(shù)及總住院天數(shù)增加，甚至增加死亡率[5]。SAE幸存者常遺留不同程度的急性或慢性自主神經(jīng)功能障礙、譫妄、創(chuàng)傷后應激障礙或認知功能受損等[6-7]。據(jù)報道，在出院后1年內(nèi)，仍有約一半的SAE患者可能會出現(xiàn)記憶改變、抑郁、焦慮或認知障礙[8]。認知障礙主要影響患者的一般記憶、注意力、語言流利性和出院時的執(zhí)行功能[9]。

2.臨床評價：由于缺乏統(tǒng)一標準，目前臨床上對SAE的診斷仍是一種排除性診斷。膿毒癥患者需首先排除影響神經(jīng)功能的其他原因，包括藥物作用、代謝紊亂、原發(fā)性中樞疾病(腦膜炎、腦炎、腦血管病變、癲癇等)及非感染性全身炎癥反應(如燒傷、重癥胰腺炎、創(chuàng)傷等)[10]。神經(jīng)系統(tǒng)檢查是SAE患者的基本篩查方法，但不適用于深度鎮(zhèn)靜的機械通氣患者。對未使用鎮(zhèn)靜藥物或輕度鎮(zhèn)靜的患者，可采用客觀的評價量表評估，其中最常用的是ICU意識模糊評估法(CAM-ICU)，臨床研究已驗證其具有較高的特異性和敏感性[11-12]。

當臨床評估困難時，亦可以借助儀器檢查進行評價，其中最常用的是腦電圖(EEG)。輕中度SAE患者常見的EEG改變包括：α波(7.5～12.5 Hz)減慢、θ波(4～8 Hz)出現(xiàn)；嚴重患者可見周期節(jié)律性放電[如三相波額葉間歇性節(jié)律性δ波(4 Hz)活動、一般周期性放電泛化和更廣泛的抑制電位]。此外，約有10%～20%的膿毒癥患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中最常見的是非驚厥性癲癇[13]。研究顯示約有50%膿毒癥患者存在EEG異常，且膿毒癥患者的死亡率隨著EEG波形的惡性程度增加而增加[14]。然而，這些異常的EEG表現(xiàn)并不是SAE所特有，也可廣泛見于其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

除了EEG以外，CT和MRI檢查也常用于SAE的診斷，通常是用于排除其他的器質(zhì)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。在輕癥SAE患者中，CT和MRI通常沒有陽性表現(xiàn)；在部分嚴重患者中，MRI檢查可發(fā)現(xiàn)一些非特異性結(jié)構(gòu)變化，如腦白質(zhì)病變、局灶缺血灶、血管源性水腫及后部可逆性腦病綜合征(PRES)[15]。此外，有隨訪研究在ICU存活者中發(fā)現(xiàn)，腦容量減少與膿毒癥患者遠期的認知障礙有關(guān)[16]。

實驗室檢查尚未發(fā)現(xiàn)特異性的SAE生物標志物。有研究結(jié)果顯示，在膿毒癥和膿毒癥休克患者中，血清S-100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平升高與SAE的發(fā)生具有一定的相關(guān)性[17]。其中，S-100β是神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷的標志物[18]，而NSE是神經(jīng)元損傷的標志物[19]。然而，這兩種標志物并不是SAE所特有，同樣見于其他病因?qū)е碌哪X病，其對SAE確切的診斷價值尚不明確。

二、機制研究

迄今為止，導致SAE的病理生理學和潛在的分子機制尚未完全闡清。SAE的病因可能是多因素的，有多種病理機制平行參與、相互影響，并在不同程度上促進了SAE的發(fā)展[5]，如缺血性/出血性損傷、血腦屏障受損、神經(jīng)炎癥反應(如小膠質(zhì)細胞激活、星形膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)元突觸棘密度改變)和神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)等。

1.中樞炎癥反應：大部分研究認為，SAE的本質(zhì)是機體對病原體和免疫原性物質(zhì)的異常免疫應答反應，是機體自身免疫性損傷的病理生理過程。在正常生理條件下，由內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞終板及周細胞組成了大腦的血腦屏障，可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境穩(wěn)定，保護大腦免受循環(huán)損傷。膿毒癥時，脂多糖(LPS)可誘導星形膠質(zhì)細胞活化[20]，周細胞從基底膜脫離[21]，使得內(nèi)皮通透性和血腦屏障的完整性被破壞。此時，全身炎癥反應釋放的大量炎癥因子穿過損壞的血腦屏障及缺乏血腦屏障保護的腦室周圍組織(CVOs)，作用于腦組織而產(chǎn)生中樞炎癥性損害[22]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，與膿毒癥有關(guān)的大腦病變主要在額葉皮質(zhì)和海馬[23]，而小膠質(zhì)細胞可能是中樞炎癥的重要靶細胞。有尸檢研究顯示，膿毒癥患者腦灰質(zhì)和白質(zhì)的小膠質(zhì)細胞均被大量激活[24]。小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)免疫反應的主要調(diào)控成分，通過其激活或抑制，影響宿主對外來病原物的清除。有研究在小膠質(zhì)細胞上發(fā)現(xiàn)了炎癥小體NLRP3及其相關(guān)基因的表達[25]。小膠質(zhì)細胞活化后進一步釋放白細胞介素(IL)-1β、IL-18等炎癥因子，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應，導致神經(jīng)元凋亡，引起神經(jīng)功能損傷[26]。

2.血流調(diào)節(jié)異常：顱腦血流動力學的改變在SAE的發(fā)病過程中也發(fā)揮了重要作用。膿毒癥患者出現(xiàn)體循環(huán)障礙的同時，還存在腦血流自我調(diào)節(jié)機制受損，產(chǎn)生不同程度的灌注異常[27]。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)能夠幫助臨床醫(yī)生評價膿毒癥的腦血流改變。采用TCD進行腦血流評價，首先基于兩個假設(shè)：第一，大腦中動脈血流能夠反映包括后循環(huán)在內(nèi)的整個大腦的血流情況；第二，血二氧化碳分壓接近正常值。TCD測量的基本參數(shù)是顱內(nèi)動脈的血流速度，包括收縮期峰流速(PSV)、舒張末期流速(EDV)。通過進一步計算能夠得到部分衍生參數(shù)，如搏動指數(shù)(PI)和阻力指數(shù)(RI)。

有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患兒大腦中動脈的PSV和EDV均明顯高于非膿毒癥患兒[28]。另有研究結(jié)果顯示，膿毒癥患者發(fā)病第1天的PI增高和隨后發(fā)生的認知障礙之間呈正相關(guān)[29]。近年還有研究提出了平均流速指數(shù)(Mx)的概念，即通過每5～10秒更新一次平均動脈壓(MAP)和大腦中動脈血流速度的數(shù)據(jù)，描記5分鐘左右，分別以MAP為橫坐標，平均流速(VM)為縱坐標，計算兩者Pearson相關(guān)系數(shù)即可得到Mx。當Mx>0.3時，提示腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損。Crippa等[30]研究發(fā)現(xiàn)，50%的膿毒癥患者存在腦血流調(diào)節(jié)異常，且低平均動脈壓、慢性腎病病史和真菌感染與Mx增高有關(guān)；該研究納入的膿毒癥患者中，SAE的發(fā)生率達57%，且SAE患者的Mx顯著高于不合并腦病的膿毒癥患者。

SAE患者發(fā)生腦血流調(diào)節(jié)異常的機制尚不明確，可能與一氧化氮(NO)水平有關(guān)[31]。正常生理情況下，腦血管舒張由NO介導，而腦血管收縮則由內(nèi)皮素介導。膿毒癥時，炎癥介質(zhì)作用下使NO水平變化，血流和代謝之間的偶聯(lián)及腦血管對二氧化碳的反應發(fā)生紊亂，導致大腦自動調(diào)節(jié)功能障礙。

3.神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)：膿毒癥中大量細胞因子釋放可導致神經(jīng)傳遞失調(diào)，可能也參與了SAE的發(fā)病過程。目前研究較多的是膽堿能途徑失調(diào)[32]。膽堿能刺激可通過煙堿和毒蕈堿受體調(diào)節(jié)記憶能力、學習能力、覺醒水平和主要認知功能；膿毒癥時膽堿能活性降低可能影響了上述腦功能。然而膽堿酯酶抑制劑在用于預防或治療時并未顯示出療效[33]，尚需更多的研究進一步探討。另有研究表明，支鏈氨基酸(BCAAs)和芳香族氨基酸(AAAs)比例失調(diào)可能也參與了SAE發(fā)病。膿毒癥時，AAAs可通過受損的血腦屏障入腦，大腦對AAAs攝取增加而導致精神狀態(tài)發(fā)生改變[34]。

三、優(yōu)化防治管理

目前尚無針對SAE的特異性治療方法，原發(fā)疾病的治療至關(guān)重要。所有具有膿毒癥風險的患者應進行篩查，通過早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、及時治療基礎(chǔ)膿毒癥，預防SAE的發(fā)生。值得注意的是，SAE的臨床表現(xiàn)有時可能早于膿毒癥的其他癥狀出現(xiàn)[5]，最早可在其他系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前36～48小時即表現(xiàn)出不明原因的意識水平和認知能力下降，但神經(jīng)系統(tǒng)檢查和神經(jīng)影像學檢查往往沒有異常發(fā)現(xiàn)。在這類患者中，早期篩查譫妄、積極尋找感染源并及時給予適當?shù)闹委熡兄诟纳破渑R床預后。

有證據(jù)顯示，膿毒癥患者發(fā)生SAE的危險因素包括[35]：既往存在認知缺陷、長期使用精神活性藥物、合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、患病期間代謝改變(如低血糖、高血糖、高碳酸血癥、高鈉血癥)。因此，維持穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境、積極預防代謝紊亂至關(guān)重要。此外，減少不恰當?shù)逆?zhèn)靜藥物使用，尤其是苯二氮卓類藥物的使用[36]，亦有助于降低SAE發(fā)生的風險。近期有研究顯示，α2腎上腺素能受體激動劑右美托咪定在膿毒癥患者中顯示出一定的神經(jīng)保護作用，能夠抑制神經(jīng)細胞凋亡，減少意識障礙及譫妄的發(fā)生[37]，但其確切機制及臨床效果尚需更多研究進一步證實。

綜上所述，SAE是一種多因素疾病，在膿毒癥患者中有較高的發(fā)病率和死亡率。臨床上應重視早期篩查，盡早控制原發(fā)病，優(yōu)化膿毒癥管理，做好防范措施。未來研究需進一步探索SAE發(fā)病的分子生物學機制，闡述其病理生理學改變，基于機制探討開發(fā)新型診療標志物、早期評價預測指標及更有效的治療手段。