周敏 寧光

糖尿病是一組由多種原因所致、以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，我國寧光院士團隊進行的中國流行病學調(diào)查研究顯示，多達1.139億成年人患有糖尿病，有4.934億人處于糖尿病前期[1]。美國的臨床研究結果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的醫(yī)療支出是非糖尿病患者的2.3倍，其中一半的費用用于控制糖尿病并發(fā)癥[2-3]。糖尿病的并發(fā)癥從中樞神經(jīng)系統(tǒng)到心血管系統(tǒng)、腎臟、血管等均可累及，而肺部作為全身疾病的一個“窗口”，與糖尿病有更加密切的關系。感染是糖尿病最常見的并發(fā)癥，在糖尿病合并的各系統(tǒng)感染中最常見的是肺炎，其在糖尿病晚期直接死亡原因中占8%[4]。我國糖尿病患者的肺炎發(fā)病率高，早期診斷率及疾病控制率低，病原體檢出率低、病死率高，亟待臨床醫(yī)生的高度關注以提高我國糖尿病合并肺炎的診治水平。

一、糖尿病易感肺炎的高危因素

糖尿病患者的高血糖是引發(fā)肺炎的重要危險因素，相關研究結果顯示，長期血糖控制不佳及糖尿病病程≥10年的患者發(fā)生肺炎的風險明顯增加[5]，而且男性糖尿病患者較女性糖尿病患者更易罹患肺炎[6]。血清白蛋白≤40 g/L可增加糖尿病患者醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)發(fā)生的風險，一項有關肺炎住院危險因素的研究結果發(fā)現(xiàn)，糖尿病、血糖控制不佳均可增加患者的住院風險[5]。有研究表明糖化血紅蛋白(HbA1c)>8.0%會抑制CD4+T細胞增殖，減弱其對抗原的應答能力[7-8]。糖尿病患者血糖升高會加重淋巴細胞的減少，導致患者的細胞免疫功能進行性惡化。此外，糖尿病患者合并神經(jīng)病變會導致胃腸道動力不足、胃食管反流、或糖尿病合并腦血管病變引起吞咽困難導致誤吸增加均會使肺炎風險增加[9]。

二、影響糖尿病合并肺炎預后的因素

一項關于糖尿病合并肺炎的預后分析顯示，在合并2型糖尿病的肺炎住院患者中，入院血糖增高或過低都會增加肺炎病死率，糖尿病合并社區(qū)獲得性肺炎患者感染后血糖較平時血糖升高的幅度與不良預后也明顯相關[10]。黃怡教授團隊根據(jù)大數(shù)據(jù)管理平臺分析全國多中心社區(qū)獲得性肺炎(CAP)治療情況及預后，結果發(fā)現(xiàn)糖尿病是CAP治療失敗的高危因素[11]。還有研究結果提示高HbA1c(HbA1c>8%)與肺炎嚴重程度及病死率密切相關[12]。這些研究結果均提示血糖控制不佳或血糖的波動較大都與肺炎的預后有關。

三、糖尿病易感的細菌及其臨床特征

糖尿病患者易發(fā)生多部位的感染，如糖尿病足、皮膚軟組織感染、腸道及尿道感染均可通過血行播散到肺，或腹腔臟器感染直接累及肺部。糖尿病合并CAP的常見病原體包括肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌等[13]。糖尿病合并HAP的常見病原體包括肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)[12,14-15]。

我們團隊的流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者鼻咽部易定植金黃色葡萄球菌，口咽部定植的肺炎克雷伯菌數(shù)量也明顯高于健康人群。臨床中需對糖尿病合并肺炎患者的這兩種細菌尤其關注，胸部影像學檢查對鑒別不同病原體具有重要價值，CT影像學表現(xiàn)肺實變伴葉間裂下墜、蜂窩狀膿腫均提示肺炎克雷伯菌感染可能。肺葉浸潤、液氣囊腔及早期出現(xiàn)空洞、膿胸需警惕金黃色葡萄球菌肺炎。Zhang等[12]研究報道糖尿病組患者更易感染MRSA，且CURB-65評分、有創(chuàng)通氣使用率及死亡率更高。糖尿病患者感染金黃色葡萄球菌時還易出現(xiàn)與鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌的混合感染，HbA1c水平越高，感染MRSA和混合其他病原體感染機率越大，CURB-65評分越高，死亡率也增加。Liu等[15]對糖尿病和非糖尿病患者肺炎克雷伯桿菌肺炎的耐藥性和死亡危險因素進行回顧性臨床研究，發(fā)現(xiàn)與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的肺炎克雷伯菌耐藥率普遍較低，但由于糖尿病合并肺炎克雷伯菌的不良反應較強，導致病情重、死亡風險增加，且易引起肺炎克雷伯菌的血流感染。

軍團菌是糖尿病患者易感的非典型致病菌，肺炎是軍團菌感染最常見的表現(xiàn)，相比其他CAP，常見致病菌更易發(fā)展成重癥肺炎。2011～2015年歐洲29個國家匯總的28 188例確診軍團菌肺炎患者的病死率為9.3%[16]。糖尿病患者不僅容易感染軍團菌肺炎，而且也會發(fā)展為需要ICU治療的重癥患者[17]。有研究結果顯示，糖尿病是軍團菌肺炎患者死亡的預測因素[18]。因此，早期診斷和及時治療非常重要。糖尿病合并軍團菌肺炎的主要癥狀包括發(fā)熱、咳嗽和呼吸急促，通常在接觸被污染的水或土壤后2～10天出現(xiàn)癥狀。發(fā)熱或乏力通常先于咳嗽出現(xiàn)，體格檢查有啰音和(或)實變的其他體征。影像學檢查最常見的是單葉斑片狀浸潤影，可發(fā)展為大片實變[19]。由于臨床癥狀及胸部影像學缺乏特異性表現(xiàn)，因此軍團菌肺炎的診斷和治療仍存在一定困難，當出現(xiàn)常規(guī)抗生素治療肺部感染和咯血無效的患者，特別是有低鈉血癥伴關節(jié)肌肉酸痛者，應高度警惕軍團菌感染[17]，需要積極行病原學檢測以提高確診率，避免延誤治療。我國2016版成人CAP診斷和治療指南[20]對軍團菌肺炎抗生素用藥建議為對于免疫功能正常的輕、中度軍團菌肺炎患者，可采用大環(huán)內(nèi)酯類、呼吸喹諾酮類或多西環(huán)素單藥治療；對于重癥、單藥治療失敗、免疫功能低下的患者建議采用喹諾酮類藥物聯(lián)合利福平或大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。

四、糖尿病合并病毒性肺炎

流行性感冒(簡稱流感)病毒是糖尿病易感的呼吸道病毒，在流感流行季節(jié)的重癥流感患者往往有糖尿病病史。在H7N9禽流感感染的患者中，有糖尿病基礎疾病的患者死亡風險增加[21]。有研究結果顯示，胰腺高表達血管緊張素轉化酶(ACE)2，重癥急性呼吸綜合征(SARS)病毒以ACE2為受體進入胰島細胞損害胰島，引起應激性高血糖[22]，SARS-CoV-2也可能通過ACE2受體入侵胰島細胞而引起血糖升高，但SARS-CoV-2是否通過ACE2受體損傷胰島細胞、通過哪種信號途徑影響、對胰島細胞功能恢復的可能性等問題均有待于進一步的深入研究。

在新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情下我們發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的免疫缺陷會引起對新型冠狀病毒易感性增加，我們團隊發(fā)表在Lancet的臨床研究結果顯示，重癥新冠肺炎患者外周血淋巴細胞進行性降低是非常重要的臨床特征，也是不良預后的重要指標。新型冠狀病毒感染后導致外周血淋巴細胞募集到肺部引起炎癥風暴的級聯(lián)放大，淋巴細胞過多耗竭，對于糖尿病宿主基礎就存在T細胞的減少這種狀態(tài)更是“雪上加霜”，導致病情迅速進展。新冠肺炎患者輕癥轉重癥的mNCP-SPI預測評分顯示有糖尿病病史使輕癥轉為重癥的風險增加2.064倍[23]。

五、糖尿病合并肺結核

糖尿病患者合并特殊病原體感染的機會也顯著升高，成人結核病患者中約有15%由糖尿病引起[24]。在糖尿病患者中，結核病發(fā)病率(1.7%～36.0%)也遠高于普通人群[25-26]。糖尿病患者的固有免疫和獲得性免疫功能均受損，增加了患結核病的易感性，也可能激活了潛伏性的結核分枝桿菌感染[27]。高糖微環(huán)境使宿主肺泡巨噬細胞表面?zhèn)巫銣p少，膜表面受體及黏附因子表達異常，進而使肺泡巨噬細胞對病原微生物識別及黏附能力降低，胞內(nèi)溶菌酶合成減少致殺菌能力下降[28]，助長結核分枝桿菌對宿主的感染及其發(fā)病、進展。糖尿病和肺結核相互影響促進病情的發(fā)展，早期進行雙向篩查策略可及時診斷和治療，減少結核病的傳播。當糖尿病患者出現(xiàn)咳嗽發(fā)熱、盜汗或不明原因體重減輕時，應高度懷疑是否患有結核病。與單純肺結核相比，肺結核與糖尿病共患病時臨床癥狀不典型，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)痰菌陽性率更高，影像學檢查發(fā)現(xiàn)空洞率高，出現(xiàn)一個或多個肺段的肺實變、干酪樣壞死，而后沿支氣管播散并發(fā)支氣管結核[29]。結核病和糖尿病共患病患者的預后欠佳。有研究顯示，結核病與糖尿病共患病患者的死亡率、治療失敗率和復發(fā)率分別為無糖尿病患者的6.00倍、2.50倍和3.89倍[30]。因此，在治療開始時需全面評估患者的臨床癥狀、臟器功能及對抗結核藥物的耐藥情況，制定個體化的抗結核方案。值得注意的是，有些降糖藥物與抗結核藥物同時使用會影響代謝和療效，增加發(fā)生低血糖的風險，還可能加重糖尿病本身的并發(fā)癥。一般情況下，二甲雙胍和胰島素是與抗結核藥物同時使用較為理想的選擇[31]。治療過程中應嚴密監(jiān)測血糖，關注藥物不良反應和糖尿病并發(fā)癥。

六、糖尿病合并肺真菌感染

糖尿病患者合并肺真菌感染也很常見，尤其是曲霉菌和毛霉菌。肺曲霉菌通常分為肺曲霉球、變態(tài)反應性支氣管肺曲霉病及侵襲性肺曲霉病3種臨床類型。糖尿病患者由于免疫功能降低、高糖微環(huán)境和廣譜抗生素的應用，機會性病原體感染風險增加，常存在多種病原體混合感染。有研究表明，糖尿病是患者發(fā)生侵襲性肺曲霉病的危險因素[32]，糖尿病酸中毒環(huán)境有利于毛霉菌生長繁殖，因而在糖尿病人群中患病率較高[33]。肺真菌病臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，早期診斷困難，影像學上肺曲霉病多以胸膜為基底的楔形影、結節(jié)或團塊影表現(xiàn)，內(nèi)有空洞；如有“反暈征”需考慮肺毛霉病的可能[28]。

總之，糖尿病和肺炎“如影隨形”，糖尿病控制不佳導致肺炎尤其是機會性病原體感染風險增加，肺部感染后還易發(fā)展為重癥，導致死亡風險增加，因此需要加強對糖尿病合并肺炎的早期診斷、及時精準地判斷病原體、進行精準的抗感染治療才能提高疾病控制率、降低死亡率。