張 璐 趙 波 郝清智 劉 明

1 山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東 濟南 250000 2 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院周圍血管病科，山東 濟南 250000

外周動脈疾?。╬eripheral artery disease，PAD）是由于下肢動脈粥樣硬化狹窄或閉塞引起的一種疾病，會出現(xiàn)間歇性跛行、局部缺血性疼痛和壞疽等一系列影響生命體征的癥狀。研究表明，患有慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的PAD患者比單獨患有PAD患者的死亡風險更高[1]。CKD合并PAD的危險因素、發(fā)病機制尚不明確。本文通過探討2例CKD合并PAD患者的病例特點和診治經(jīng)過，并結(jié)合CKD合并PAD的相關(guān)國內(nèi)外文獻，分析其危險因素、發(fā)病機制及治療方案的選擇。

1 病歷資料

1.1 病例1

患者女，68歲，因“雙足破潰2個月，加重10 d”于2021年2月1日就診于山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院。2個月前患者因艾灸致足趾破潰，10 d前加重。既往史：2型糖尿病史30年；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史15余年；高血壓病史10余年；CKD史9余年；行血液透析治療5余年。入院癥見雙足破潰，雙下肢發(fā)涼、畏寒、疼痛，左側(cè)為甚，納少，食欲不振，睡眠差，小便少，大便秘結(jié)。專科檢查：雙下肢皮色暗，皮溫低，左足1～2趾破潰，右足4～5趾間破潰，創(chuàng)面干黑壞死，雙下肢營養(yǎng)障礙征（＋），雙側(cè)肢體位置試驗（＋），雙足泛紅試驗（＋），左側(cè)恢復時間10 s，右側(cè)恢復時間12 s。2021年1月3日于山東省千佛山醫(yī)院行實驗室檢查，血生化檢查結(jié)果顯示：肌酐776 μmol/L，尿素24.6 mmol/L。2021年2月1日于山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院行雙下肢動脈血管彩色多普勒超聲檢查，結(jié)果顯示：（1）雙下肢動脈粥樣硬化并斑塊形成，多處狹窄、閉塞；（2）右下肢動脈血栓形成。結(jié)合以上檢查和病史做出診斷：（1）下肢動脈硬化閉塞癥伴壞疽；（2）CKD 5期；（3）2型糖尿病；（4）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；（5）高血壓；（6）腎性貧血；（7）非ST段抬高型心肌梗死。

診療經(jīng)過：入院后給予二級護理，低鹽、低脂、低糖飲食，行血液透析治療，每周3次；靜脈滴注疏血通注射液6 ml，每日1次；前列地爾注射液10 μg，每日1次；口服阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次；硫酸氯吡格雷片 75 mg，每日1次；皮下注射重組人促紅素注射液1萬單位，每周1次；口服卡維地洛片12.5 mg，每日2次；口服硝苯地平緩釋片30 mg，每日1次；口服阿卡波糖片50 mg，每日1次；皮下注射精蛋白生物合成人胰島素注射液（早12 U，晚12 U）；口服碳酸氫鈉片1 g，每日3次；排除手術(shù)相對禁忌證后，分別于2021年2月5日9：00在局部麻醉下行右下肢動脈造影＋球囊擴張成形術(shù)+藥物涂層球囊擴張成形術(shù)+支架植入術(shù)，于2021年2月9日9：00在局部麻醉下行左下肢動脈造影＋球囊擴張成形術(shù)＋藥物涂層球囊擴張成形術(shù)，術(shù)后雙側(cè)腘動脈、雙足背動脈均可觸及搏動，雙足缺血癥狀明顯緩解，創(chuàng)面局限，病情平穩(wěn)后出院。隨訪3個月，患者雙足破潰創(chuàng)面愈合良好，未出現(xiàn)明顯缺血癥狀。

1.2 病例2

患者女，76歲，因“右足第1、2、3趾破潰半個月余”于2021年1月31日于山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院住院治療。既往史：慢性心力衰竭病史10余年，陳舊性心肌梗死病史10余年，高血壓病史5余年，CKD病史5余年。入院癥見右足第1、第2、第3趾破潰，右下肢發(fā)涼、畏寒，伴有腫脹不適，有夜間靜息痛，納差，睡眠一般，小便頻，大便溏。入院后行?？茩z查示：雙下肢皮色蒼白，皮溫低，右足第1趾、第2趾、第3趾破潰，右足第1趾、第2趾、第3趾紫紺，雙下肢營養(yǎng)障礙征（＋），雙側(cè)肢體位置試驗（＋），右側(cè)為重，雙足泛紅試驗（＋），左側(cè)恢復時間5 s，右側(cè)恢復時間12 s。2021年1月31日于山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院行實驗室檢查，血生化結(jié)果顯示：肌酐371 μmol/L，尿素13.39 mmol/L，腎小球濾過率32.38 ml/min。輔助檢查：2021年2月1日行雙下肢動脈血管彩色多普勒超聲檢查，結(jié)果顯示雙下肢動脈粥樣硬化并斑塊形成，多處狹窄、閉塞。診斷：（1）下肢動脈硬化閉塞癥伴壞疽；（2）CKD 5期；（3）慢性心力衰竭；（4）陳舊性心肌梗死；（5）冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。唬?）高血壓；（7）慢性結(jié)腸炎；（8）胃食管反流；（9）甲狀腺功能減退；（10）腎性貧血。

診療經(jīng)過：入院后給予外科常規(guī)干預，一級干預，低鹽、低脂飲食，予以靜脈滴注疏血通注射液6 ml，每日1次；前列地爾注射液10 μg，每日1次；靜脈滴注頭孢曲松鈉2 g，每日1次；口服阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次；口服硫酸氯吡格雷片75 mg，每日1次；皮下注射重組人促紅素注射液1萬單位，每周1次；口服鹽酸曲美他嗪緩釋片35 mg，每日3次；口服阿托伐他丁鈣片10 mg，每日1次；口服α-酮酸片2.52 g，每日2次；口服硝苯地平緩釋片30 mg，每日1次；口服碳酸氫鈉片1 g，每日3次。排除手術(shù)相對禁忌證后，于2021年2月1日9：00在局部麻醉下行右下肢動脈造影＋球囊擴張成形術(shù)+藥物涂層球囊擴張成形術(shù)＋支架植入術(shù)，術(shù)后右下肢血運改善，缺血癥狀緩解。2021年2月3日無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、胸痛、喘憋，查B型腦利鈉肽前體6155 pg/ml，肌酸激酶110 U/L，肌鈣蛋白I 0.21 ng/ml，可聞及哮鳴音，考慮非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征、急性肺水腫，轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學科，予以靜脈滴注注射用托拉塞米，靜脈泵入硝酸甘油注射液，靜脈滴注丹參酮ⅡA磺酸鈉等改善心功能，癥狀緩解后轉(zhuǎn)入心內(nèi)科，后因患者肌酐水平逐漸升高，病情加重，再次轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學科，行持續(xù)床旁血液濾過治療，并行氣管插管輔助通氣，靜脈滴注托拉塞米、注射用鹽酸地爾硫卓等以改善心功能，靜脈滴注頭孢米諾鈉注射液抗感染治療，口服阿司匹林片、硫酸氯吡格雷片以抗血小板治療，口服α-酮酸片以改善腎功能，患者終因病情危重，于2021年3月1日臨床死亡。

2 討論

研究顯示，1990—2017年P(guān)AD流行和發(fā)病病例分別至少為1.18億人和1080萬人，并導致全球51.56萬人殘疾[2]。近年來，PAD的患病率持續(xù)升高，給人們的生活質(zhì)量和醫(yī)療保健成本帶來了沉重負擔。雖然多種風險因素可導致PAD，但CKD已成為重要的獨立危險因素。Foley等[3]分析了醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫中CKD患者的死亡情況，發(fā)現(xiàn)無CKD患者中PAD的患病率為9.6%，而CKD患者中PAD的患病率為32.6%。通過對美國腎臟系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，CKD患者中PAD的患病率為24.9%[4]。研究表明，合并CKD的PAD患者與未合并CKD的PAD患者的院內(nèi)和長期病死率、發(fā)病率、截肢率、住院時間和住院費用均出現(xiàn)不同程度的增多[5]。與未合并CKD的PAD患者相比，合并CKD的PAD患者死亡風險更高。

2.1 CKD合并PAD的危險因素

高齡、吸煙、缺乏運動、高血壓、糖尿病和血脂異常等傳統(tǒng)的危險因素在CKD患者PAD的發(fā)生中起著重要的致病作用。除此之外，炎性反應、促血栓形成狀態(tài)、氧化應激、胰島素抵抗和胱抑素C與CKD患者PAD的患病率升高有關(guān)[6]。研究表明，血栓前狀態(tài)、糖化血紅蛋白和堿性磷酸酶與CKD患者PAD的發(fā)生風險增加有關(guān)[7]。因此，可以認為CKD是PAD的強預測因子或危險因素。

2.2 CKD中PAD的發(fā)病機制

2.2.1 炎性反應和氧化應激

CKD是一種全身性炎性反應狀態(tài)，炎性反應通過誘導白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-1β、IL-8、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β、超敏C反應蛋白和纖維蛋白原等細胞因子的釋放而促進心血管疾病的進展，誘導促纖維化和動脈粥樣硬化血栓形成過程。CKD引起的炎性反應會加劇血管鈣化和內(nèi)皮功能障礙，為PAD的發(fā)生奠定基礎[8]。

2.2.2 血管再生

在動脈閉塞的情況下，從現(xiàn)有血管再生新的血管是預防PAD缺血性表現(xiàn)的關(guān)鍵。CKD患者的循環(huán)血管內(nèi)皮生長因子配體、內(nèi)皮抑素及循環(huán)內(nèi)皮細胞等血管生成介質(zhì)水平降低，易導致合并CKD的PAD患者血管生成受損，從而加劇PAD的發(fā)展[9]。

2.2.3 尿毒癥毒素

CKD患者早期積累的部分溶質(zhì)對各種細胞釋放毒性，被稱為尿毒癥毒素。硫酸吲哚酚、醋酸鹽和犬尿氨酸等吲哚尿毒癥毒素通過上調(diào)血管壁中的組織因子觸發(fā)外源性凝血級聯(lián)反應和增強血小板反應性，從而誘導血管內(nèi)血栓形成。這些毒素還會產(chǎn)生氧化應激和炎性反應，并抑制血管生成，此種作用與促進血栓形成的作用均可能導致CKD合并PAD患者治療后的預后不佳[10]。一項研究發(fā)現(xiàn)，小的水溶性分子尿毒癥毒素及蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥毒素參與了CKD并發(fā)PAD的發(fā)生機制，清理尿毒癥毒素可作為PAD的治療靶點[11]。

2.2.4 線粒體損傷

研究表明，嚴重骨骼肌病的發(fā)展是PAD患者截肢和死亡風險增加的潛在機制，合并CKD的PAD患者由于骨骼肌線粒體功能受損，表現(xiàn)出更嚴重的缺血性肌病變，其特征是肌纖維橫截面積減少和骨骼肌線粒體呼吸功能顯著下降，CKD會導致缺血性肌肉損傷的惡化和骨骼肌嚴重線粒體病的發(fā)展，因此，CKD引起的線粒體損傷可加劇PAD的發(fā)展[12]。

2.3 CKD合并PAD的手術(shù)治療

2.3.1 手術(shù)數(shù)量

通過血運重建可以改善CKD合并PAD患者肢體的缺血癥狀。血運重建手術(shù)包括開放性血運重建手術(shù)（open surgical revascularization，OSR）和外周血管介入手術(shù)（peripheral vascular intervention，PVI）。前者包括動脈內(nèi)膜切除術(shù)、動脈搭橋術(shù)，或兩者兼而有之，而后者則涉及微創(chuàng)技術(shù)，如球囊血管成形術(shù)、支架置入術(shù)和斑塊切除術(shù)。盡管CKD患者并發(fā)PAD的概率很高，但在PAD嚴重程度相當?shù)那闆r下，CKD患者血運重建手術(shù)開展的數(shù)量相對較少，這可能與CKD患者并發(fā)癥發(fā)生率較高、身體機能或營養(yǎng)狀況不佳、晚期傷口恢復不佳及造影劑腎病風險高等原因相關(guān)。雖然CKD患者發(fā)生PAD的概率和嚴重程度均較高，但仍需要更多的研究來了解這類患者血運重建手術(shù)開展數(shù)量較少的臨床原因。

2.3.2 手術(shù)預后效果

盡管初級通暢率相當，但CKD合并PAD患者的手術(shù)預后效果更差。Kumada等[13]發(fā)現(xiàn)，與未接受血液透析的CKD患者相比，接受血液透析的CKD患者在接受OSR后截肢的風險高4.92倍，5年內(nèi)生存率降低。Patel等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，CKD合并PAD患者接受PVI后，截肢風險亦相對較高；術(shù)后1、3年，CKD合并PAD患者再次手術(shù)的需求增加。此外，合并CKD的PAD患者接受支架植入術(shù)后早期支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)生率較高，這可能與CKD患者支架內(nèi)鈣化結(jié)節(jié)的產(chǎn)生有關(guān)[15]。上述研究表明，無論是OSR，還是PVI，與未合并CKD的患者相比，合并CKD的PAD患者手術(shù)預后效果更差。

2.3.3 圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生風險

病例2雖然進行了外周血管介入手術(shù)，下肢血運得到了有效改善，但后續(xù)發(fā)生了心臟、腎臟相關(guān)并發(fā)癥，表明CKD合并PAD患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風險值得重視。Xie等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，與腎功能正?；蚰I功能輕度下降的患者相比，合并CKD的PAD患者接受PVI治療后的死亡風險高1.57倍。O’Hare等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜ 30 ml/（min·1.73 m2）者比eGFR為30～59 ml/（min·1.73 m2）者術(shù)后30 d心肌梗死的發(fā)生率更高。接受血運重建手術(shù)的中度CKD患者在血管介入后插管時間更長，插管引起的風險更高。與未合并CKD的PAD患者相比，合并CKD的PAD患者冠狀動脈疾病和腦血管疾病的發(fā)生率較高，心肌梗死和缺血性腦卒中的發(fā)生率更高。嚴重的心腦血管并發(fā)癥是CKD患者接受PAD手術(shù)后圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生風險增加的重要原因。

2.3.4 手術(shù)方式的選擇

OSR和PVI已廣泛應用于PAD患者的治療，但關(guān)于合并CKD的PAD患者手術(shù)方式的選擇尚未達成共識。與PVI相比，CKD合并PAD患者在OSR后出現(xiàn)并發(fā)癥的風險和病死率更高，但接受OSR患者的30 d保肢率更高[18]。另一項研究對嚴重肢體缺血的CKD患者接受OSR與PVI兩種手術(shù)策略的效果進行分析，結(jié)果顯示，兩種手術(shù)策略的生存率和傷口愈合情況相當，但接受OSR治療患者的病變長度更長，而接受PVI的患者心臟不良事件的發(fā)生率較高[19]。兩種手術(shù)策略均有利于保肢，選擇何種手術(shù)策略還應考慮病變長度和合并癥的嚴重程度。接受血液透析的CKD患者動脈粥樣硬化病變的鈣化負擔更高，這可能不太適合血管內(nèi)治療方法。因此，鑒于術(shù)后并發(fā)癥風險及血運重建手術(shù)相關(guān)的高經(jīng)濟負擔，應當有選擇性地對接受血液透析治療的CKD患者進行PVI治療。鑒于PVI治療后CKD患者預后不佳，有研究指出，可以通過其他治療方式改善患者的預后，例如，使用高強度的他汀類藥物或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑控制血脂，使用胰高血糖素樣肽-1或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑控制血糖及使用更積極的抗血小板（如阿司匹林腸溶片）或抗凝藥物（如利伐沙班片）以減少血栓形成[20]。對于PAD合并CKD患者手術(shù)方式及其他替代治療方案的選擇，需要進一步研究確定，以降低此類患者的死亡風險。

總體而言，CKD合并PAD是一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，其危險因素繁多且發(fā)病機制復雜，患者手術(shù)治療預后不佳，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生風險較高，盡管血運重建技術(shù)取得了進步，但仍存在局限性，迫切需要在這一特定領域開展更多的研究。