王洋洋 李冀

摘要 目的：探討楮芍涼血湯加減對(duì)銀屑病血熱證患者JAK/STAT信號(hào)通路的影響。方法：選取2019年9月至2020年7月齊齊哈爾市第一醫(yī)院收治的銀屑病血熱證患者80例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組接受維胺酯膠囊治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予楮芍涼血湯加減治療，2組均連續(xù)治療6周。比較2組治療前后中醫(yī)癥狀改善情況、銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分變化;觀察2組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況;比較2組治療前后JAK/STAT信號(hào)通路中JAK3、STAT3基因及蛋白的表達(dá)。結(jié)果：觀察組總有效率較對(duì)照組顯著升高（P<0.05）;治療后，觀察組4個(gè)中醫(yī)癥狀評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，觀察組PASI評(píng)分顯著低于對(duì)照組，觀察組JAK3、STAT3基因及蛋白表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率7.50%，對(duì)照組為2.50%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：楮芍涼血湯可有效治療銀屑病血熱證，改善患者的中醫(yī)癥狀，通過調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路達(dá)到治療銀屑病血熱證的目的。

關(guān)鍵詞 楮芍涼血湯;維胺酯膠囊;銀屑病;血熱證;JAK/STAT信號(hào)通路;臨床療效;中醫(yī)癥狀;不良反應(yīng)

Abstract Objective：To investigate the effect of Zhushao Liangxue Decoction on JAK/STAT signaling pathway in patients with psoriasis with blood heat syndrome.Methods：A total of 80 patients with psoriasis blood heat syndrome admitted to Heilongjiang University of Chinese Medicine from September 2019 to July 2020 were selected as the research objects and randomly were divided into a control group and an observation group，with 40 cases in each group.The control group was treated with viaminate capsule，and the observation group was treated with modified Zhushao Liangxue Decoction.The 2 groups were treated continuously for 6 weeks.Clinical efficacy，TCM symptom improvement，psoriasis area and severity index（PASI） score and the incidence of adverse reactions were compared between the 2 groups.Meanwhile，the expression of JAK3 and STAT3 genes and proteins in the JAK/STAT signaling pathway before and after treatment were compared between the 2 groups.Results：Compared with the control group（70.00%），the total effective rate of observation group（92.50%） was significantly increased（P<0.05）.After treatment，the 4 traditional Chinese medicine symptom scores in the observation group were significantly lower than the control group.The JAK3 and STAT3 gene and protein expression levels in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Regarding the incidence of adverse reactions，there was no statistically significant difference between the observation group（7.50%） and the control group（2.50%）（P>0.05）.Conclusion：Zhushao Liangxue Decoction can effectively treat psoriasis blood heat syndrome，improve patients′ TCM symptoms，and achieve the purpose of treating psoriasis blood heat syndrome by regulating JAK/STAT signaling pathway.

Keywords Zhushao Liangxue Decoction; Viaminate capsule; Psoriasis; Blood heat syndrome; JAK/STAT signaling pathway; Clinical effect; Traditional Chinese medicine symptoms; Adverse reactions

中圖分類號(hào)：R275.1;R751文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.019

銀屑病是一種皮膚慢性炎癥，好發(fā)于青壯年，病程較長(zhǎng)，且容易反復(fù)發(fā)作。目前該病病因尚未明確，一般認(rèn)為與感染、遺傳、內(nèi)分泌紊亂及免疫功能等多因素相關(guān)[1-2]。隨著研究的不斷深入，細(xì)胞凋亡、信號(hào)通路與銀屑病的關(guān)系已成為醫(yī)者關(guān)注的熱點(diǎn)。JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是參與細(xì)胞增殖和凋亡、炎癥反應(yīng)的重要信號(hào)通路，有研究報(bào)道其與銀屑病的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切[3]。目前臨床常采用藥物外用或免疫抑制劑、激素、維甲酸等內(nèi)服藥治療銀屑病，但長(zhǎng)期使用激素類藥物和（或）免疫抑制類藥物的不良反應(yīng)較大、停藥后病情容易反復(fù)。中藥因其多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，在銀屑病的治療中顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)。本研究旨在觀察中藥楮芍涼血湯加減對(duì)銀屑病血熱證患者臨床癥狀及JAK/STAT信號(hào)通路的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月至2020年7月齊齊哈爾市第一醫(yī)院收治的銀屑病血熱證患者80例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組40例。對(duì)照組中男23例，女17例;年齡18～56歲，平均年齡（32.5±10.3）歲;病程1～20年，平均病程（8.6±9.2）年;有銀屑病家族史7例。觀察組中男24例，女16例;年齡18～55歲，平均年齡（32.2±10.1）歲;病程1～22年，平均病程（8.8±9.5）年;有銀屑病家族史5例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2019ps0125z）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《皮膚性病學(xué)》[4]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《尋常型銀屑?。ò庄H）中醫(yī)藥臨床循證實(shí)踐指南》[5]。主癥：1）皮膚鮮紅;2）存在不斷增多或迅速擴(kuò)大的新出皮疹;次證：1）小便黃;2）脈弦滑或數(shù);3）心煩易怒;4）舌質(zhì)紅或絳。符合全部主癥和次證1項(xiàng)及以上者即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡18～65歲者;3）對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）存在意識(shí)功能障礙或精神疾病者;2）合并嚴(yán)重內(nèi)臟器官系統(tǒng)損害者;3）近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用維甲酸類藥物、免疫抑制劑類藥物或糖皮質(zhì)激素者;4）對(duì)本研究涉及藥物過敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）研究資料不完整者;2）治療期間發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷者;3）治療期間加入其他臨床研究者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 口服維胺酯膠囊（錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022962），25 mg/次，3次/d。連續(xù)治療6周，每2周復(fù)診1次。

1.6.2 觀察組 在對(duì)照組治療用藥基礎(chǔ)上給予楮芍涼血湯治療，藥物組成：白芍12 g、連翹10 g、黃連6 g、金銀花15 g、黃芩10 g、生地黃15 g、威靈仙10 g、白花蛇舌草15 g、細(xì)辛3 g。隨癥加減：咽喉腫痛者可加板藍(lán)根15 g、玄參10 g、山豆根5 g;大便秘結(jié)者可加大黃10 g。水煎200 mL，早晚各服100 mL，每日1劑。連續(xù)治療6周，每2周復(fù)診1次。

1.7 觀察指標(biāo) 1）2組臨床療效;2）2組治療前后銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分;3）2組治療前后中醫(yī)癥狀改善情況;4）2組治療前后JAK/STAT信號(hào)通路中JAK3、STAT3基因及蛋白的表達(dá)水平，采用RT-PCR定量法測(cè)定JAK3、STAT3基因的表達(dá)，Western Blotting法測(cè)定JAK3、STAT3蛋白的表達(dá);5）2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

每2周到院復(fù)診1次，分別于治療前后進(jìn)行中醫(yī)主要臨床癥狀評(píng)分和PASI評(píng)分，根據(jù)上述2個(gè)評(píng)分進(jìn)行臨床療效評(píng)估。

1.8.1 中醫(yī)證候?qū)W評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6] 無紅斑、皮疹灼熱感、瘙癢及心煩易怒記0分;皮疹顏色呈淡紅色、存在自覺輕度的灼熱感、輕度瘙癢、偶有心煩易怒記3分;皮疹顏色呈紅色，有較明顯的自覺灼熱感、輕微瘙癢但不影響睡眠、常發(fā)生心煩易怒但易緩解記5分;皮疹顏色呈深紅色、有難耐的自覺局部灼熱感、嚴(yán)重瘙癢且影響睡眠、常發(fā)生心煩易怒且不易緩解記7分。

1.8.2 PASI評(píng)分[7] 采用五分法評(píng)估紅斑、浸潤(rùn)、鱗屑嚴(yán)重程度及皮損面積，包括4個(gè)部分（上肢、下肢、軀干、頸部），計(jì)算各部分評(píng)分時(shí)參考公式：各病灶部分評(píng)分=病灶面積評(píng)分×（病灶浸潤(rùn)評(píng)分+病灶紅斑評(píng)分+病灶鱗屑評(píng)分）。PASI評(píng)分=頭頸部×0.1+上肢×0.2+軀干×0.3+下肢×0.4。

1.8.3 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[10] 痊愈：治療后患者臨床癥狀完全緩解，皮損完全消退，PASI評(píng)分和中醫(yī)主要臨床癥狀評(píng)分減少≥90%;顯效：治療后臨床癥狀基本緩解，皮損基本消退，PASI評(píng)分和中醫(yī)主要臨床癥狀評(píng)分減少≥60%;有效：治療后臨床癥狀有所緩解，皮損有所改善，PASI評(píng)分和中醫(yī)主要臨床癥狀評(píng)分減少≥30%;無效：治療后皮損無變化，PASI評(píng)分和中醫(yī)主要臨床癥狀評(píng)分無減少?？傆行?總例數(shù)-無效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療后2組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床總有效率比較 觀察組總有效率為92.50%，對(duì)照組為70.00%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 治療前，2組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，2組各癥狀評(píng)分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），且觀察組4個(gè)中醫(yī)癥狀積分均顯著低于對(duì)照組（均P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后PASI評(píng)分比較 治療前，對(duì)照組PASI評(píng)分（9.18±1.61）分和觀察組PASI評(píng)分（9.22±1.54）分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，2組PASI評(píng)分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），且觀察組PASI評(píng)分（4.67±0.94）分顯著低于對(duì)照組（3.83±0.76）分（P<0.05）。

2.4 2組患者治療前后JAK3、STAT3基因表達(dá)水平比較 治療前，2組JAK3、STAT3基因及蛋白表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，2組JAK3、STAT3基因表達(dá)及蛋白水平均均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組JAK3、STAT3基因表達(dá)及蛋白水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間2組患者復(fù)查肝功能和血、尿常規(guī)未見明顯異常;對(duì)照組和觀察組出現(xiàn)瘙癢的例數(shù)分別為3例和1例，出現(xiàn)皮膚干燥的例數(shù)均為2例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%，高于對(duì)照組的2.50%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)稱銀屑病為“白殼瘡”“松皮癬”“白疕”等，歷代中醫(yī)文獻(xiàn)對(duì)該病的記載甚多。李順鴻和陳敬[9]認(rèn)為銀屑病的發(fā)病基礎(chǔ)為素體血熱;王世博和張曉艷[10]指出，若因外感六淫，可導(dǎo)致內(nèi)外熱邪相搏，充于腠理，積久蘊(yùn)毒，迫血妄行，郁于肌膚而致丘疹、紅斑;沈巍等[11]指出，血熱生風(fēng)，日久可累及陰血，導(dǎo)致生風(fēng)生燥，肌膚失養(yǎng)，引起白屑?？梢娧獰峥芍裸y屑病，隨著病情發(fā)展可出現(xiàn)血燥、血虛、血瘀等病理生理改變，故治療時(shí)首重涼血解毒。

銀屑病的治療目標(biāo)具有綜合性及多樣性，采用單一靶點(diǎn)的治療藥物尚無確切療效，因中藥復(fù)方多藥物成分的物質(zhì)基礎(chǔ)決定了其具有多靶點(diǎn)治療的特點(diǎn)。本研究采用楮芍涼血湯治療，其藥方由白花蛇舌草、黃芩、白芍、黃連、楮桃葉、金銀花、威靈仙、連翹、細(xì)辛、生地黃等藥物組成，并隨癥加減。楮桃葉在《名醫(yī)別錄》首次被記載，味甘無毒，入心、肝二經(jīng)，有涼血利水的功效，可用于治療血崩、痢疾、水腫、癬瘡、氙氣等病癥[12]。現(xiàn)代藥理研究指出，楮桃葉具有護(hù)肝、拮抗鈣離子、抗腫瘤、抗菌、利尿、抑制心房過度收縮的作用，且其提取物可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的活性從而增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力[13]。白芍最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[14]，其味苦、酸、甘，性微寒，入肝經(jīng)可發(fā)揮調(diào)肝氣、養(yǎng)肝陰、平抑肝陽(yáng)的作用;入血分具有養(yǎng)血涼血柔肝的功效。因現(xiàn)代人喜好進(jìn)食辛辣肥甘的食物，脾虛肝旺，經(jīng)常熬夜傷肝血;銀屑病的典型證候?yàn)檠獰嶙C，此外還可伴隨頭暈面紅、心煩易怒等肝陽(yáng)上亢、肝郁氣滯的證候，所以我們主張從肝論治銀屑病。目前研究顯示，白芍的主要成分白芍總苷具有抑制機(jī)體炎癥介質(zhì)表達(dá)、抑制自身免疫反應(yīng)、降低致痛因子表達(dá)、護(hù)肝等功效[15]。張文娟和王霞[16]采用窄譜中波紫外線聯(lián)合白芍總苷與阿維A治療銀屑病患者，結(jié)果顯示患者皮損癥狀明顯減輕，免疫功能明顯改善。銀屑病的血熱證具體表現(xiàn)為皮損顏色鮮紅、灼熱，同時(shí)部分患者伴有口渴、舌質(zhì)紅、心煩易怒等癥狀。楮芍涼血湯中黃連、金銀花、連翹、黃芩、生地黃具有清熱涼血、解毒消腫之功效，且所用藥物多歸肺經(jīng)，根據(jù)“肺主皮毛”的理論，藥物吸收后經(jīng)肺經(jīng)發(fā)散至體表，利于對(duì)皮膚的修復(fù)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組臨床療效、中醫(yī)癥狀改善程度顯著提升，PASI評(píng)分顯著降低，提示楮芍涼血湯治療銀屑病血熱證的效果顯著。此外，2組均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示楮芍涼血湯治療銀屑病血熱證安全可靠。

目前，多數(shù)學(xué)者指出遺傳、環(huán)境、免疫及細(xì)菌感染等均與銀屑病的發(fā)生發(fā)展有聯(lián)系[17-18]。從病理學(xué)的角度來看，銀屑病患者可見表皮角化不全及角化過度，在鏡下檢查角化不全區(qū)域內(nèi)可觀察到Munro小膿腫，且真皮血管周圍伴有數(shù)量較多的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，構(gòu)成了銀屑病形成的病理基礎(chǔ)。相關(guān)研究指出，銀屑病患者表皮角質(zhì)形成細(xì)胞出現(xiàn)異常凋亡現(xiàn)象，細(xì)胞周期加速和細(xì)胞凋亡失衡在銀屑病的發(fā)病過程中具有重要作用[19]。JAK/STAT信號(hào)通路中的STAT是一類胞質(zhì)蛋白，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，JAK是一種重要的非受體型酪氨酸激酶。該通路是調(diào)控機(jī)體多種皮膚細(xì)胞凋亡的重要通路。張芳等[20]研究報(bào)道，銀屑病患者血熱證的出現(xiàn)與JAK/STAT信號(hào)通路被持續(xù)激活有關(guān);姜蔚蔚和張春雷[21]研究指出，抑制JAK/STAT信號(hào)通路下游相關(guān)蛋白的表達(dá)水平對(duì)銀屑病的治療有積極作用。本研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者JAK/STAT信號(hào)通路中JAK3、STAT3基因及蛋白升高，提示楮芍涼血湯可降低JAK3、STAT3基因及蛋白的表達(dá)水平，從而阻斷JAK/STAT信號(hào)通路的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，緩解皮損癥狀，達(dá)到治療銀屑病血熱證的目的。

綜上所述，楮芍涼血湯治療銀屑病血熱證的效果顯著，可改善患者的中醫(yī)癥狀，通過調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路達(dá)到治療銀屑病血熱證的目的。

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（2020-09-01收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）