鄒海娟. 李朋梅. 樊碧發(fā). 覃旺軍△

（中日友好醫(yī)院1 藥學(xué)部；3 疼痛科，北京 100029； 2 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院藥學(xué)部，深圳 518107）

疼痛已被列為人體“第五大生命指征”，然而疼痛的治療在臨床上仍然面臨極大的挑戰(zhàn)。其中，神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是臨床常見(jiàn)的軀體感覺(jué)系統(tǒng)損傷或疾病導(dǎo)致的疼痛。長(zhǎng)期疼痛不但會(huì)影響病人的睡眠、工作和生活能力，還會(huì)增加抑郁、焦慮等情感障礙的發(fā)病率，嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量。因此對(duì)慢性神經(jīng)病理性疼痛及早、充分、積極的治療可有效緩解疼痛及其伴隨癥狀，恢復(fù)身體機(jī)能，提高生活質(zhì)量[1]。盡管目前有諸多藥物（如抗驚厥藥、抗抑郁藥、阿片類藥物等）可供選擇，但全身給藥方式往往會(huì)受到藥物不良反應(yīng)的限制，尤其是對(duì)于老年體弱群體。而局部給藥的全身暴露量低，安全性高，因此可供局部給藥的外用劑型（如凝膠劑、軟膏劑、貼劑等）越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的重視。

利多卡因是一種局部麻醉藥，具有麻醉和鎮(zhèn)痛作用，靜脈注射利多卡因可導(dǎo)致血藥濃度升高而增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)皮局部給藥則可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高疼痛部位局部藥物濃度，降低利多卡因全身血漿濃度，減少全身不良反應(yīng)的同時(shí)也能提高病人用藥安全性和順應(yīng)性。局部利多卡因制劑已被證明可通過(guò)阻斷電壓門控鈉離子通道 (voltage-gated sodium channels, Nav)，有效減少周圍神經(jīng)異常放電，降低外周敏化而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。利多卡因凝膠/軟膏可直接作用于疼痛皮膚部位，為保持凝膠與皮膚接觸并增強(qiáng)滲透性，常需聯(lián)合封閉敷料使用，然而封閉敷料由于缺乏透氣性，易引起局部燒灼感且使用麻煩，導(dǎo)致耐受性較差，因此具有保護(hù)背襯層的利多卡因貼劑應(yīng)運(yùn)而生。其不僅用藥方便，還可保護(hù)痛覺(jué)過(guò)敏病人免受機(jī)械刺激。1999 年3 月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批準(zhǔn)5%利多卡因貼劑（lidocaine patch 5%，商品名Lidoderm?）上市，用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN）的治療[2]。2007 年在歐洲，該產(chǎn)品以5%利多卡因貼膏命名(Versatis?)被歐盟批準(zhǔn)上市，隨后利多卡因外用貼劑仿制藥也不斷涌入市場(chǎng)[3]。至2018 年2月，1.8% 利多卡因局部透皮系統(tǒng)(ZTlido?)也被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于PHN[4]。同年，利多卡因凝膠貼膏（得百寧）在我國(guó)上市，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域的治療空白。

利多卡因外用貼劑（以上劑型統(tǒng)稱）用于PHN的治療已得到國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐指南共識(shí)的支持，但尚未獲批用于其他適應(yīng)證?；谄湓赑HN 治療中的有效性和安全性，利多卡因外用貼劑還被廣泛用于其他周圍神經(jīng)病理性疼痛，如糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛 (diabetic peripheral neuropathic pain,DPNP)、術(shù)后或創(chuàng)傷后神經(jīng)病理性疼痛等疼痛疾病，甚至有報(bào)道其對(duì)局部傷害感受性疼痛也有效果[5]。但是，在其他類型疼痛疾病治療中的安全性和有效性尚不明確，且國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究甚少。本文擬結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新進(jìn)展，就目前上市利多卡因外用貼劑的劑型特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性與有效性及其在疼痛治療領(lǐng)域的應(yīng)用方面作一綜述，為其進(jìn)一步深入研究應(yīng)用提供參考依據(jù)。

一、結(jié)構(gòu)與劑型特點(diǎn)

利多卡因化學(xué)名稱為N-（2,6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺，屬酰胺類局部麻醉藥，是一種穩(wěn)定的無(wú)色結(jié)晶固體。利多卡因含有胺基，pKa 為7.9，在弱堿性條件下可促進(jìn)游離堿形成，滲透性增加；在pH 7.4 時(shí)的正辛醇/水系數(shù)為43/1，具有一定的親脂性，利于在組織中分布[6]。利多卡因經(jīng)皮局部給藥時(shí)，可滲透進(jìn)入皮膚發(fā)揮局部鎮(zhèn)痛作用，從而避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，減少全身不良反應(yīng)。因此在神經(jīng)病理性疼痛治療領(lǐng)域，利多卡因外用貼劑是方便且有效的劑型。目前國(guó)內(nèi)外上市的利多卡因外用貼劑各有特點(diǎn)，本文僅列舉Lidoderm?、ZTlido?、Mylan 仿制藥貼和得百寧進(jìn)行比較（見(jiàn)表1）[7]。雖然ZTlido 的濃度較低，但在相同表面積下(10 cm×14 cm)，每貼當(dāng)量提供了等效的利多卡因暴露量。由于ZTlido1.8%載藥量減少19 倍（36 mg對(duì)700 mg），使用后廢貼的藥物殘留量明顯減少（20 mg 對(duì)665 mg），兒童或?qū)櫸锏囊馔獗┞讹L(fēng)險(xiǎn)也大大降低，且ZTlido1.8%在粘附性方面優(yōu)于傳統(tǒng)的5%利多卡因貼劑，但二者在療效上無(wú)明顯差異，具有生物等效性[8]。

表1 已上市利多卡因外用貼劑特點(diǎn)

二、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

目前關(guān)于利多卡因外用貼劑的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)主要來(lái)源于健康志愿者或PHN 病人使用每天最大劑量（3 貼）用藥12 h 或更長(zhǎng)時(shí)間，連續(xù)3 天給藥的研究。

1. 吸收

局部利多卡因吸收量與覆蓋的皮膚表面積和使用時(shí)間相關(guān)。以5%利多卡因外用貼劑為例，當(dāng)使用3 貼利多卡因外用貼劑12 h 后，僅有 (3±2%) 吸收進(jìn)入血液循環(huán)，至少95% (665 mg)的利多卡因殘留在廢貼中，且利多卡因在體內(nèi)不蓄積，4 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，也表明利多卡因濃度不會(huì)隨著每日使用而增加。其吸收緩慢，給藥后14 h 血藥濃度達(dá)到峰值，血藥濃度平均峰值為0.13 μg/ml，該濃度遠(yuǎn)低于抗心律失常濃度(2～5 μg/ml)和中毒濃度(>6 μg/ml)（Garnock-Jones 等，2009）。此外，利多卡因貼劑的吸收也受使用部位角質(zhì)層的厚度、局部血管分布等因素的影響（Baron 等，2016）。

2. 分布

利多卡因分布容積約為1.3 L/kg，在低血漿濃度時(shí)( < 1 mg/L)約70%會(huì)與血漿蛋白結(jié)合（主要是α-1-酸性糖蛋白），在高血藥濃度（1～4 μg/ml游離堿）下，其血漿蛋白結(jié)合率呈濃度依賴型，利多卡因可能通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散作用透過(guò)胎盤和血腦屏障。

3. 代謝與排泄

利多卡因主要在肝臟代謝后經(jīng)腎臟排出（少于10%以原形排出），尚不清楚利多卡因是否在皮膚中代謝。利多卡因被肝臟迅速代謝為多種代謝物，包括單乙基甘氨酸二甲代苯胺 (MEGX) 和甘氨酸二甲代苯胺 (GX)，這兩種藥物的藥理活性均與利多卡因相似，但有效性低于利多卡因。少量代謝物二甲苯胺，藥理活性未知，但在大鼠中發(fā)現(xiàn)有致癌性。此外，局部利多卡因全身吸收少，其潛在藥物相互作用也較少，但在同時(shí)與I 型抗心律失常藥（如美西律）或其他局部麻醉藥聯(lián)用時(shí)仍需注意可能發(fā)生藥物相互作用。

三、作用機(jī)制

利多卡因在局部使用時(shí)，需要滲透到皮膚中發(fā)揮作用。皮膚外層主要由角質(zhì)形成細(xì)胞及之間的脂質(zhì)基質(zhì)構(gòu)成，形成滲透屏障。具有極性和水溶性的化合物無(wú)法穿透該屏障，但是利多卡因具有脂溶性，可滲透作用于皮膚周圍神經(jīng)纖維的區(qū)域。此外，據(jù)報(bào)道目前使用的貼劑可滲透皮膚約8～10 mm，所滲入皮膚的利多卡因劑量足以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但不會(huì)引起麻醉[7]。利多卡因局部給藥的確切機(jī)制尚不明確，目前研究普遍認(rèn)為利多卡因貼劑的鎮(zhèn)痛作用可能是通過(guò)利多卡因局部擴(kuò)散作用及藥貼的屏障作用共同實(shí)現(xiàn)的。

1.局部擴(kuò)散作用

經(jīng)皮的利多卡因作用機(jī)制主要是通過(guò)阻滯鈉通道而抑制損傷神經(jīng)纖維異常放電，阻斷小的受損或功能異常的無(wú)髓鞘C 纖維和小髓鞘Aδ 纖維的Nav1.7 和Nav1.8 鈉通道，減少痛覺(jué)神經(jīng)纖維異位放電而起局部鎮(zhèn)痛作用，但不足以阻斷大的有髓Aβ感覺(jué)纖維上的鈉通道，因此利多卡因貼劑不會(huì)引起局部麻醉作用。同時(shí)，其還可通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，降低受損的傳入神經(jīng)活性，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞釋放相關(guān)炎性介質(zhì)，激活刺激性瞬時(shí)受體電位離子通道蛋白 (transient receptor potential channels, TRP) 受體(TRPV1 和TRPA1)，誘導(dǎo)傷害性神經(jīng)元脫敏，減少痛覺(jué)信號(hào)的產(chǎn)生而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[9]。

2. 藥貼屏障作用

利多卡因藥貼具有一定的屏障作用。其可作為一種封閉的輸送系統(tǒng)，通過(guò)防止水分流失促進(jìn)皮膚的水合作用，繼而增強(qiáng)了皮膚對(duì)藥物的吸收，同時(shí)可提供機(jī)械保護(hù)，防止皮膚區(qū)域免受異常刺激（衣服摩擦或無(wú)意觸碰），以免引發(fā)疼痛感覺(jué)。水凝膠輔料劑型還可有皮膚冷卻作用。

四、安全性與耐受性

總體而言，利多卡因外用貼劑的安全性與耐受性均較好。關(guān)于利多卡因貼劑最常報(bào)告的不良反應(yīng)是藥貼應(yīng)用部位的輕中度局部皮膚紅斑、皮疹、瘙癢或刺激、灼熱感等反應(yīng)，且通常是暫時(shí)性的。在僅用安慰劑貼劑治療的病人中也有發(fā)現(xiàn)類似反應(yīng)，這可能與利多卡因貼劑的敷貼相關(guān)，去除敷貼后?？删徑?。全身不良反應(yīng)發(fā)生可能性較低，包括頭暈、嗜睡、肌肉抽搐、心動(dòng)過(guò)緩等。其藥代動(dòng)力學(xué)研究表明即使每天連續(xù)使用4 貼利多卡因貼劑持續(xù)18 h 和24 h，其全身不良事件和藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低，且在短期和長(zhǎng)期均顯示出良好的耐受性（Navoz 等，2015）。雖然局部吸收全身性藥物的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，但過(guò)度使用、或在破損皮膚上使用高劑量利多卡因也可能會(huì)導(dǎo)致利多卡因過(guò)度暴露，因此在使用上應(yīng)注意貼于完整、干燥、不易刺激的皮膚。

五、臨床應(yīng)用

盡管目前利多卡因貼劑僅獲批用于PHN，但在其他疼痛疾病治療中也可能帶來(lái)獲益。由于傷害性感受器鈉離子通道上調(diào)是其中一種重要的疼痛機(jī)制，鈉離子通道阻滯劑利多卡因外用貼劑可能有助于緩解傷害感受器興奮的異常性疼痛感覺(jué)。Demant等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)探究不同疼痛表型組間的效果差異，發(fā)現(xiàn)利多卡因貼劑對(duì)傷害感受器興奮型的神經(jīng)病理性疼痛療效更加顯著。Amato 等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性的真實(shí)世界研究，觀察利多卡因外用貼劑在局限性神經(jīng)病理性和/或炎性疼痛（如PHN、創(chuàng)傷/手術(shù)后或肌肉骨骼疼痛）中的療效和安全性，結(jié)果顯示用藥后所有類型疼痛病人的疼痛強(qiáng)度和疼痛區(qū)域均較前降低。以下將對(duì)利多卡因外用貼劑常見(jiàn)臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1. 帶狀皰疹后神經(jīng)痛

PHN 作為帶狀皰疹并發(fā)癥之一, 嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，利多卡因外用貼劑作為單一或聯(lián)合方案可有助于緩解PHN 疼痛、提高生活質(zhì)量和睡眠水平[11]。在療效上，利多卡因外用貼劑的全面臨床評(píng)估數(shù)據(jù)證實(shí)其在PHN 中緩解疼痛的效果與普瑞巴林相當(dāng)，但耐受性更好，不良反應(yīng)更少，在長(zhǎng)期使用的安全性上（≤7 年）也可持續(xù)獲益[12]。與其他推薦用于PHN 治療的局部用藥（如辣椒素）相比，利多卡因外用貼劑也是療效和耐受性最好的藥物[13]。在醫(yī)療費(fèi)用上，對(duì)于使用常規(guī)鎮(zhèn)痛藥疼痛緩解不滿意或無(wú)法耐受三環(huán)抗抑郁藥或存在禁忌的PHN 病人，利多卡因外用貼劑與加巴噴丁、普瑞巴林相比更具成本效益[14]。對(duì)于單藥治療（口服或局部用藥）治療效果不佳的病人，利多卡因外用貼劑還可與口服藥物聯(lián)合進(jìn)一步緩解疼痛，尤其對(duì)于老年人群，可減少其他藥物不良反應(yīng)的同時(shí)提高鎮(zhèn)痛療效[15]。對(duì)于頑固性PHN 病人還可考慮行神經(jīng)阻滯治療聯(lián)合利多卡因外用貼劑提高治療效果[16]。

2. 糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛

DPNP 病人常表現(xiàn)為感覺(jué)異常相關(guān)的疼痛，利多卡因貼劑局部應(yīng)用已被證實(shí)可有效減輕DPNP 病人的神經(jīng)病理性疼痛癥狀。網(wǎng)絡(luò)薈萃分析比較了5%利多卡因貼劑與其他相關(guān)藥物包括阿米替林、普瑞巴林、辣椒素乳膏、加巴噴丁和安慰劑用于DPNP的緩解療效，結(jié)果表明5%利多卡因貼劑疼痛減輕效果與阿米替林、辣椒素、加巴噴丁和普瑞巴林相當(dāng)，并且與全身給藥相比，局部給藥不良反應(yīng)更少[17]。Yang 等[18]綜述評(píng)估了5 篇文獻(xiàn)，證實(shí)利多卡因外用貼劑可顯著改善DPNP 病人疼痛強(qiáng)度，提高生活質(zhì)量。

3. 術(shù)后或創(chuàng)傷后神經(jīng)病理性疼痛

手術(shù)（如開(kāi)胸手術(shù)、膝關(guān)節(jié)/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、乳房切除術(shù)等）或創(chuàng)傷后可導(dǎo)致慢性神經(jīng)病理性疼痛。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估連續(xù)使用利多卡因外用貼劑8 周對(duì)開(kāi)胸術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛病人的療效，結(jié)果表明5%利多卡因外用貼劑組疼痛評(píng)分改善程度優(yōu)于安慰劑組，證實(shí)了其在睡眠、生活質(zhì)量的提高上有積極作用[19]。另一項(xiàng)納入36 名膝關(guān)節(jié)術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛病人的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示使用利多卡因貼劑3 個(gè)月疼痛可逐漸減輕，并顯著改善了痛覺(jué)過(guò)敏、冷熱刺激等感覺(jué)異常情況[20]?？傮w而言，鑒于術(shù)后慢性疼痛的高發(fā)生率，利多卡因貼劑在該領(lǐng)域的應(yīng)用可能具有一定的臨床價(jià)值。

4. 腰痛

慢性腰痛 (low back pain, LBP)是一種復(fù)雜的疾病，可能涉及傷害感受性和神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制。Santana 等[21]納入了7 項(xiàng)研究評(píng)估利多卡因貼劑對(duì)慢性腰痛的有效性和安全性，結(jié)果顯示經(jīng)利多卡因外用貼劑干預(yù)后，病人疼痛強(qiáng)度有所減輕，短期（< 6 周）內(nèi)耐受性良好，但仍需高質(zhì)量更長(zhǎng)時(shí)間的研究證實(shí)。一項(xiàng)回顧性病例分析報(bào)道了患有頸胸腰椎相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛病人在使用利多卡因外用貼劑進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)24 個(gè)月（平均治療時(shí)間7.6 個(gè)月）治療后，疼痛強(qiáng)度明顯降低，且耐受性良好[22]。利多卡因外用貼劑或可為腰痛病人提供一種有效的治療選擇。

5. 骨性關(guān)節(jié)炎疼痛

骨性關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis, OA)疼痛并不是利多卡因的適應(yīng)證，但有研究表明利多卡因外用貼劑可有效輔助OA 中的治療，這可能與炎性疼痛中Nav的功能受到多種炎性介質(zhì)如前列腺素 (PGE2)、白介素1β (IL-1β) 的調(diào)節(jié)相關(guān)[9]。幾項(xiàng)小型研究探究了利多卡因外用貼劑在OA 病人中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示聯(lián)用利多卡因外用貼劑可降低對(duì)傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥反應(yīng)不佳OA 病人的疼痛強(qiáng)度，緩解OA 僵硬程度，改善身體機(jī)能，提高睡眠質(zhì)量，為臨床醫(yī)師提供了一種有效的OA 局部鎮(zhèn)痛選擇，但仍需進(jìn)一步高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)[6]。

六、在特殊人群中應(yīng)用

在不同的人群中，利多卡因外用貼劑藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)各有差異。對(duì)于充血性心力衰竭病人，利多卡因分布容積有所減小，清除減少；肝功能不全病人則不能正常代謝利多卡因，應(yīng)慎用利多卡因貼劑。在妊娠、哺乳期病人中應(yīng)用尚無(wú)相關(guān)研究。以下就利多卡因外用貼劑在老年、兒童和腎功能不全病人中應(yīng)用進(jìn)行介紹。

1. 老年病人

老年人中慢性疼痛的患病率較高，且常合并多種基礎(chǔ)疾病，用藥依從性較差，因此老年病人的鎮(zhèn)痛治療具有獨(dú)特的挑戰(zhàn)。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，局部利多卡因吸收的總體趨勢(shì)會(huì)降低，進(jìn)入全身循環(huán)的利多卡因劑量在老年病人中似乎更低。對(duì)于年老和/或體弱的病人或合并多重用藥的病人，利多卡因外用貼劑具有良好的耐受性和較少的藥物相互作用，且藥物不良反應(yīng)低。一項(xiàng)針對(duì)老年P(guān)HN 病人（平均年齡70 歲）的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，5%利多卡因貼劑治療的病人可在減輕疼痛的同時(shí)保持病人認(rèn)知完整性，而全身治療特別是經(jīng)抗抑郁藥治療的病人在警惕性、決策力和記憶力方面均顯著受損[23]。因此利多卡因局部給藥在緩解疼痛的同時(shí)可能有利于逆轉(zhuǎn)與疼痛和抗抑郁藥物相關(guān)的認(rèn)知障礙。

2. 兒童病人

局部給藥方式可極大提高患兒的順應(yīng)性，降低全身不良反應(yīng)，對(duì)兒童治療而言優(yōu)勢(shì)更為明顯。有病例報(bào)道表明利多卡因貼劑對(duì)患有局部神經(jīng)病理性疼痛的兒童和青少年有效，具有一定的臨床實(shí)用性，對(duì)于存在神經(jīng)病理性疼痛的癌癥患兒經(jīng)驗(yàn)用利多卡因貼劑可能是獲益的，但尚無(wú)大型臨床研究明確其在該人群中安全性和有效性[24]。在有限的兒童數(shù)據(jù)中表明，局部利多卡因的血漿水平比毒性水平低很多倍，與成人數(shù)據(jù)保持一致[25]。一項(xiàng)前瞻性服務(wù)評(píng)估研究顯示在115 名兒童和青少年中有69%獲得疼痛改善，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，支持5%利多卡因貼劑在患有局部神經(jīng)病理性疼痛的兒童和青少年中的療效，并證實(shí)了其耐受性和安全性[26]。由于缺乏明確的安全性和有效性數(shù)據(jù)，且兒童在使用利多卡因外用貼劑過(guò)程中可能存在意外黏膜吸收（經(jīng)眼睛或口鼻）而產(chǎn)生嚴(yán)重毒性作用，因此在兒童病人中使用需謹(jǐn)慎。

3. 腎功能不全的病人

尚無(wú)專門針對(duì)利多卡因外用貼劑對(duì)腎功能不全病人的療效和安全性研究。一項(xiàng)研究將腎功能不全（肌酐清除率30～60 ml/min）或不耐受普瑞巴林的病人單獨(dú)使用5%利多卡因貼劑進(jìn)行為期12 周的治療，其中30 名腎功能不全病人中有9 名(30%)發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，大多數(shù)是輕度或中度的應(yīng)用部位反應(yīng)，四名病人(13.3%)由于與皮膚相關(guān)不良反應(yīng)而提前停藥，但無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)告[27]。這也提示對(duì)于腎功能不全或不耐受全身給藥的病人，試驗(yàn)性地選擇將局部利多卡因應(yīng)用于鎮(zhèn)痛治療或許是一種有效且耐受良好的替代方法。

七、指南推薦意見(jiàn)

目前利多卡因外用貼劑的說(shuō)明書推薦適應(yīng)證均為PHN。2010 歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟 (EFNS) 神經(jīng)病理性疼痛藥物治療指南將三環(huán)類抗抑郁藥或加巴噴丁/普瑞巴林和局部利多卡因作為治療PHN 的一線藥物（A 級(jí)證據(jù)）[28]。2015 年一項(xiàng)國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)(IASP)的關(guān)于成人神經(jīng)病理性疼痛藥物治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析提出，由于證據(jù)質(zhì)量較差，不再推薦利多卡因貼劑作為一線藥物。但是，基于其良好的安全性和實(shí)用價(jià)值，仍建議利多卡因貼劑作為周圍神經(jīng)病理性疼痛的二線治療，尤其可考慮傾向于在老年體弱病人中應(yīng)用[29]。2017 年加拿大疼痛學(xué)會(huì) (CPS) 慢性神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療共識(shí)推薦局部用利多卡因作為PHN 的二線治療方案，但其在術(shù)后周圍神經(jīng)痛或混合性神經(jīng)痛病人的治療存在療效矛盾的證據(jù)，因此被列為了神經(jīng)病理性疼痛治療的四線藥物[30]。盡管如此，我國(guó)2020 年版周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)則仍推薦5%利多卡因貼劑及凝膠劑用于PHN 和術(shù)后或創(chuàng)傷后NP 的一線治療藥物[1]。從以上指南意見(jiàn)可看出，利多卡因外用貼劑在神經(jīng)病理性疼痛治療領(lǐng)域仍占據(jù)重要的地位。

八、總結(jié)與展望

綜上所述，經(jīng)皮給藥的利多卡因外用貼劑具有全身不良反應(yīng)低、藥物相互作用小、耐受性良好等特點(diǎn)，已被證實(shí)在治療PHN、DPNP 等慢性神經(jīng)病理性疼痛中具有良好的鎮(zhèn)痛效果，是合并多種基礎(chǔ)疾病老年體弱病人的適宜選擇。臨床醫(yī)師可考慮將利多卡因貼劑以單一或聯(lián)合療法作為急性和慢性疼痛多模式治療的一部分。在某些情況下，利多卡因外用貼劑對(duì)其他神經(jīng)病理性或傷害感受性疼痛也表現(xiàn)出一定的鎮(zhèn)痛效果，但仍需更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步提高其證據(jù)質(zhì)量，同時(shí)期待生物利用度更高、粘附力和舒適性更佳、不良反應(yīng)更小的局部利多卡因透皮給藥系統(tǒng)的進(jìn)一步研發(fā)。