脂質(zhì)運載蛋白2(LCN2)是由人脂質(zhì)運載蛋白家族的 178 個氨基酸殘基組成的多肽鏈，具有共同的反平行式β-折疊桶狀三級結(jié)構(gòu)[1]。LCN2在多種細胞類型表達，如中性粒細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、巨噬細胞等[2]。LCN2廣泛存在于人體組織，但都處于低表達狀態(tài)，僅當上皮細胞受到刺激如感染、炎性反應和缺血時表達顯著升高，參與機體的炎性反應、脂代謝、鐵轉(zhuǎn)運、腎小管修復等[3-4]。有研究表明，LCN2在心血管重構(gòu)及動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊形成中起關(guān)鍵作用[5]，動脈粥樣硬化患者的內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞，急性心肌梗死(AMI)及心力衰竭患者的心肌細胞均高表達LCN2[2,6]。LCN2不僅參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，還可以通過炎性反應等機制促進動脈瘤的發(fā)生[1,7]。目前認為LCN2介導的氧化應激、慢性炎性反應、纖維化等在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1 LCN2與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

動脈粥樣硬化是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病最常見的病理基礎(chǔ)，它被認為是疾病進展的潛在因素。慢性炎性反應貫穿于動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的各個環(huán)節(jié)，動脈粥樣硬化本身就是一種炎性疾病[8]。研究表明，LCN2可促進巨噬細胞、人冠狀動脈平滑肌細胞和人臍靜脈內(nèi)皮細胞中白細胞介素(IL)-6、IL-8和單核細胞趨化蛋白-1等炎性因子的生成[9]。IL-6誘導血管平滑肌細胞合成、分化、遷移和增殖，導致脂質(zhì)蓄積和動脈粥樣硬化[10]。IL-8與中性粒細胞上的IL-8受體CXC趨化因子受體2(CXCR2)相互作用，通過酪氨酸激酶(Src)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路促使中性粒細胞形成胞外陷阱，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[11]。泡沫細胞的形成是動脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)，單核細胞趨化蛋白-1促進血中的單核細胞向巨噬細胞分化，進而形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生[12]。LCN2可以通過誘導炎性因子的生成促進動脈粥樣硬化發(fā)生。

血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9 是一種參與細胞外基質(zhì) (ECM)重構(gòu)的蛋白。LCN2表達升高時，可與MMP-9形成MMP-9/LCN2復合物，使MMP持續(xù)激活[13]。研究表明醛固酮可以通過p38、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶(PI3K)途徑上調(diào)人中性粒細胞MMP-9和MMP-9/LCN2的表達，且以濃度依賴的方式增加MMP-9/LCN2復合物的釋放[14]。LCN2活化的MMP-9可降解ECM，促進血管平滑肌細胞 (VSMC)增殖、遷移，內(nèi)膜增生和血管重構(gòu)[15]。持續(xù)活化的 MMP-9 能夠增加動脈斑塊的易損性，促使炎性反應級聯(lián)放大[16]。

核因子κB(NF-κB)是心血管系統(tǒng)炎性反應、血栓形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，LCN2基因的啟動序列存在NF-κB的結(jié)合位點，兩者結(jié)合后可導致LCN2的表達上調(diào)，而LCN2本身參與激活NF-κB通路，誘導IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等多種促炎性因子的表達[17]。Toll樣受體4(TLR4)可以通過NF-κB信號通路上調(diào)LCN2的表達，促進炎性反應和纖維化，加重冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[18]。Eilenberg等[9]發(fā)現(xiàn)，與無癥狀頸動脈狹窄患者相比，有斑塊內(nèi)出血或腔內(nèi)血栓的患者動脈粥樣硬化組織中LCN2表達的比例較高，但如果根據(jù)患者頸動脈狹窄程度分為<90%或>90%，則兩組間LCN2表達無顯著差異。

2 LCN2與高血壓

LCN2是心血管系統(tǒng)醛固酮/鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的主要靶點，在鹽皮質(zhì)激素受體依賴性高血壓中起關(guān)鍵作用，MR 的活化可以促進血壓升高、炎性反應和心肌纖維化[1]。

Tarjus等[19]對LCN2基因敲除小鼠進行4周的腎切除/醛固酮/鹽刺激，發(fā)現(xiàn)LCN2參與T細胞向促炎性表型的激活和極化，進而促進炎性反應、纖維化和心肌肥大，引起小鼠血壓升高，心臟及腎臟質(zhì)量增加。免疫系統(tǒng)激活繼而引起MR活化是高血壓發(fā)生發(fā)展的重要因素，而敲除LCN2可以降低MR的表達，延緩高血壓的進程[20]。

研究表明，血漿LCN2水平與血壓呈正相關(guān)。Park等[21]對62例高血壓患者進行研究，發(fā)現(xiàn)高血壓組血漿LCN2水平高于血壓正常組[(85.0±37.6)ng/mL對(43.8±13.1)ng/mL，P<0.05]。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者的血漿LCN2水平高于血壓正常者[64.21～118.29 μg/L(中位數(shù)81.71 μg/L)對56.01～94.44 μg/L(中位數(shù)75.41 μg/L)，P<0.05][22]。Gharishvandi等[23]對 42 例高血壓患者和 30 名健康志愿者進行研究，發(fā)現(xiàn)前者LCN2水平明顯高于后者，血漿 LCN2預測高血壓所致慢性腎損傷的敏感度和特異度分別為96%和100%。Yuksel等[24]發(fā)現(xiàn)先兆子癇的孕婦血清 LCN2 與疾病嚴重程度呈正相關(guān)(對照組188 ng/mL，輕度338 ng/mL，重度398 ng/mL)。綜上所述，LCN2參與高血壓及其靶器官并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，在臨床上可作為判斷高血壓預后的生物標志物。

3 LCN2與心力衰竭

心肌細胞的變化與左心室重構(gòu)導致的心力衰竭密切相關(guān)。心肌細胞肥大可導致小鼠體內(nèi)LCN2水平明顯升高，進一步導致心肌重構(gòu)，引起心力衰竭[25]。Marques等[25]研究發(fā)現(xiàn)，LCN2基因敲除的心肌缺血小鼠心功能損傷較輕，受心肌缺血影響較小。心臟的自噬作用在心肌缺血期發(fā)揮保護作用，再灌注期自噬過度激活則有損傷作用。LCN2可以通過抑制缺血期心臟自噬的保護作用，促使缺血誘導的細胞死亡，導致心功能損傷[26]。

LCN2可以通過上調(diào)細胞內(nèi)鐵含量、增加促凋亡蛋白Bax的表達，直接誘導大鼠心肌細胞凋亡，引起心功能下降，誘發(fā)心力衰竭[27-28]。在心肌梗死大鼠中，梗死區(qū)域的心肌細胞內(nèi)LCN2表達上調(diào)，非梗死區(qū)域的心肌細胞隨梗死時間的延長，LCN2表達增加，提示LCN2參與慢性心力衰竭的發(fā)展過程[29-30]。因此，在心肌細胞凋亡、缺血導致的心肌細胞死亡和心臟功能障礙中，LCN2發(fā)揮了重要作用。

LCN2通過多種機制參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，同時與腦鈉肽(BNP)等經(jīng)典心力衰竭指標獨立相關(guān)。血漿LCN2聯(lián)合BNP 可作為急性失代償心力衰竭(ADHF)患者不良預后的早期標志物[31]。急性心肌梗死后心力衰竭患者LCN2、C反應蛋白(CRP)和N末端腦鈉肽前體水平顯著升高，且LCN2與N末端腦鈉肽前體水平呈正相關(guān)[6]。Lábr等[32]對547例患者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)LCN2水平在心力衰竭患者中顯著升高，且當同時存在其他疾病(如高血壓、糖尿病、缺血性心臟病、貧血、低白蛋白血癥、心律失常)時，LCN2水平可能更高。綜上所述，LCN2可考慮作為早期診斷心力衰竭和評估預后的生物標志物。

4 LCN2與動脈瘤

動脈瘤是由血管壁退化引起的主動脈擴張，可分為中央動脈瘤(如腹主動脈瘤)和周圍動脈瘤等[33]。腹主動脈瘤較為常見，其最大的風險是動脈瘤破裂導致休克甚至死亡。據(jù)文獻報道，腹主動脈瘤破裂發(fā)病率為(1～21)/10 萬，總體死亡率高達81%，在腹主動脈瘤破裂的患者中，入院前死亡率為32%左右，在醫(yī)院內(nèi)尚未治療的患者死亡率高達40%[34]。炎性反應、糖脂代謝異常、高血壓、外源性血管損傷等均可能導致動脈瘤的發(fā)生，但其具體的發(fā)病機制尚不明確，需進一步的分子生物學研究來證實。

彈性蛋白酶降解、外膜新生血管形成是動脈管壁損傷的重要特征，可促進腹主動脈瘤的形成[2]。MMP參與ECM的合成與降解、新生血管形成，LCN2參與MMP-9活性調(diào)節(jié)并阻止其失活，促使腹主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展[7]。另外，c-jun 氨基末端激酶(JNK)參與細胞應激反應，LCN2作為JNK的靶點，在機體處于應激狀態(tài)時表達上調(diào)，參與腹主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展[35]。LCN2表面存在NF-κB的結(jié)合位點，而NF-κB廣泛表達于內(nèi)皮細胞及VSMC，當LCN2與NF-κB結(jié)合后可激活其下游信號，如TGF-β、MMP及損傷血管內(nèi)皮細胞的炎性因子等，促進腹主動脈瘤的發(fā)生[34]。多形核中性粒細胞(PMN)在腹主動脈瘤發(fā)病過程中也發(fā)揮重要作用，Tarín等[2]發(fā)現(xiàn)LCN2基因敲除小鼠發(fā)生主動脈瘤的機率低，其主動脈中PMN浸潤數(shù)量減少，推測敲除LCN2基因或給予LCN2抗體可以通過減少主動脈PMN浸潤，減緩腹主動脈瘤的發(fā)生與發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，從腹主動脈瘤患者中分離出的中性粒細胞分泌的LCN2明顯高于對照組(115 ng/mL對 94 ng/mL，P<0.05)，且腹主動脈瘤患者血漿LCN2水平也與其他血栓活性指標(如纖溶酶-抗纖溶酶復合物和D-二聚體)相關(guān)[36]。Ramos-Mozo等[37]也觀察到與健康對照組相比，腹主動脈瘤患者的血漿LCN2水平升高，其水平與腹主動脈瘤直徑呈正相關(guān)。有研究表明，腹主動脈瘤患者體內(nèi)LCN2水平高于正常對照組，且破裂的腹主動脈瘤升高更為明顯(46 μg/mL對26 μg/mL，P<0.05)[38]。因此，LCN2有望作為動脈瘤的生物標志物。