周 彬，黃宇戈

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心，廣東 湛江 524001）

膿毒癥（sepsis）和膿毒性休克（septic shock）是嚴重危害人體健康的危急重癥。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)每年大約有300萬新生兒及120萬兒童被診斷膿毒癥，兒童膿毒癥的患病率為2.9%，病死率為3.5%[1，2]。因此，如何提高兒童膿毒癥的診斷和治療水平，是亟待解決的問題。兒童具有獨特的年齡層特點，各年齡段生理指標存在重大差異，不能直接套用成人膿毒癥診斷標準。兒童序貫器官功能障礙評分（pSOFA）是Matics TJ等人參考成人序貫器官功能障礙（SOFA）、兒童Logistic器官功能障礙評分-2（PELOD-2）等指標，針對兒童不同年齡層生理特征制定的兒童膿毒癥診斷新標準，其在兒童膿毒癥診斷及預(yù)后評估中具有重要意義[3，4]，但其仍存在許多爭議。感染是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)，而pSOFA評分中缺乏感染相關(guān)生物標志物指標可能會降低兒童膿毒癥診斷的特異性，不利于膿毒癥的準確評估，是目前的主要爭議點之一。細菌感染是兒童膿毒癥常見的病因[5]，研究表明降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）、可溶性CD14片段等生物標志物在兒童膿毒癥細菌感染的診斷及嚴重程度評估中具有重要意義。本文現(xiàn)探討感染相關(guān)生物標志物聯(lián)合pSOFA評分在兒童膿毒癥診斷及預(yù)后評估中的應(yīng)用，旨在為該病的診治提供參考。

1 兒童膿毒癥的病因及診斷標準

Weiss SL等[5]對6925例膿毒癥患兒進行病原學(xué)分析，得出細菌感染占55.1%（革蘭陰性菌占27.9%；革蘭陽性菌占26.5%；厭氧菌占0.2%；其他細菌占0.5%），病毒占21%，真菌占13.4%（其中念珠菌占12%），寄生蟲占0.5%。可見細菌感染是兒童膿毒癥最常見的病因。在膿毒癥的診斷及治療過程中，病原學(xué)具有十分重要的意義。首個國際兒童膿毒癥診斷標準于2005年提出，其核心圍繞全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）進行[6]。但隨著膿毒癥研究的不斷進展，膿毒癥所致的器官功能障礙被廣泛重視。2016年膿毒癥3.0（Sepsis 3.0）的提出將“感染+SOFA評分”作為判斷膿毒癥的主要標準[7]。有研究表明[8]，SOFA評分對膿毒癥的診斷優(yōu)于SIRS標準。因此，SOFA被推薦用于膿毒癥的診斷與預(yù)后評估。不同年齡層兒童與成人生理狀態(tài)存在顯著差異，不能直接套用成人SOFA評分進行兒童膿毒癥診斷預(yù)后評估，目前推薦使用基于兒童生理狀態(tài)評估的pSOFA[3，4]。

2 pSOFA評分的優(yōu)缺點

2.1 優(yōu)點 ①pSOFA評分是在Sepsis 3.0的基礎(chǔ)上結(jié)合兒童生理特點制定的，其內(nèi)容以器官功能障礙為主，并根據(jù)損傷嚴重程度進行分級，不僅將膿毒癥診治核心從SIRS提升至器官功能障礙水平，有利于膿毒癥的準確診斷，而且對兒童膿毒癥的預(yù)后具有一定的預(yù)測能力。一項對6303例膿毒癥患兒的研究顯示，pSOFA評分在兒童膿毒癥預(yù)后評估中的AUC為0.94（95%CI：0.92～0.95），與其他小兒器官功能障礙評分相近或更好[3]；②pSOFA評分中對血壓、肌酐、尿量等評分指標進行年齡層劃分，對兒童膿毒癥的診斷與嚴重程度評估更具重要意義；③pSOFA評分涉及的診斷指標是臨床常用指標，不增加兒童侵入性損傷，及臨床診療費用，符合倫理要求，并且適用于基層醫(yī)院，可操作性強。

2.2 缺點 ①pSOFA與SOFA具有相似的不足，主要在于評分標準中缺乏感染相關(guān)生物標志物，可能導(dǎo)致膿毒癥診斷的特異性降低，不利于臨床對兒童膿毒癥的準確評估。雖然引起器官功能障礙的原因有很多，如創(chuàng)傷、休克、應(yīng)激等，但只有感染引起的器官功能障礙才是膿毒癥。因此，pSOFA評分中缺乏感染相關(guān)生物標志物指標，將有可能導(dǎo)致膿毒癥的過度診療[9-11]；②pSOFA評分所涵蓋的損傷器官不全面，僅覆蓋呼吸、心血管、凝血、肝、腎、神經(jīng)6個系統(tǒng)，而忽視胃腸功能在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用。胃腸功能障礙不僅是膿毒癥的潛在感染源，也是膿毒癥的早期損傷器官，其功能恢復(fù)情況與膿毒癥的預(yù)后密切相關(guān)，需要納入器官功能障礙評估系統(tǒng)[12，13]；③膿毒癥的發(fā)病機制已達到細胞、分子、基因?qū)用妫鴓SOFA與SOFA評分中未涉及相關(guān)的指標，需要不斷完善[14]。

3 感染相關(guān)生物標志物的重要性

膿毒癥是病原微生物侵入機體，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失衡，大量炎癥因子釋放，機體出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷，能量代謝異常，組織細胞凋亡，凝血功能障礙，造成器官功能損傷的過程。研究表明細菌感染是膿毒癥的首要病因[6]。血培養(yǎng)是細菌感染的診斷“金標準”，但是其培養(yǎng)時間長、陽性率低，不利于早期診斷。近年來，許多細菌感染相關(guān)的生物標志物，如PCT、CRP、IL-6及Presepsin等，逐漸成為臨床評估患者細菌感染嚴重程度的常用指標。

3.1 PCT PCT是膿毒癥診斷和預(yù)后評估最重要的感染指標之一，目前仍被廣泛研究[15]。Bustos BR等[16]研究發(fā)現(xiàn)從單一的菌血癥到膿毒癥及膿毒性休克，PCT濃度逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其評估膿毒性休克和死亡風(fēng)險的能力優(yōu)于CRP和血乳酸，且不受激素劑量和其他免疫抑制因素的影響。此外，血清降鈣素原檢測在兒童感染性疾病中的臨床應(yīng)用專家共識中也指出：當血清PCT＞2.00 pg/L時高度懷疑全身細菌感染，尤其是G-菌感染，需考慮膿毒癥，并提示臨床醫(yī)師需及時將患兒收住PICU治療，并指導(dǎo)早期經(jīng)驗性抗菌藥物選擇與應(yīng)用；血清PCT＞0.50 pg/L時應(yīng)當根據(jù)兒童不同器官系統(tǒng)的感染特征，結(jié)合臨床表現(xiàn)，積極明確感染的存在，如細菌性腦膜炎、細菌性心內(nèi)膜炎、泌尿系統(tǒng)感染等。但血清PCT正?；颍?.50 pg/L時，不能作為排除診斷的標準[17]。可見PCT在兒童膿毒癥診斷及嚴重程度評估中具有十分重要的意義。近年來，也有較多研究將PCT與各種膿毒癥預(yù)后評分系統(tǒng)診斷的比較，結(jié)果表明，PCT聯(lián)合相關(guān)膿毒癥預(yù)后評分系統(tǒng)在膿毒癥的診斷和預(yù)后評估中具有重要意義[18，19]。

3.2 CRP CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，是感染的常見指標。研究發(fā)現(xiàn)[20]，生理狀態(tài)下CRP表達水平較低,當機體受感染刺激后，CRP會在5～8 h快速升高，炎癥反應(yīng)得到控制后，會迅速降低至正常水平。CRP對感染的早期診斷具有重要意義。但CRP是一種非特異性炎癥標志物，在腫瘤、手術(shù)、應(yīng)激、風(fēng)濕病免疫等疾病狀態(tài)下可以不同程度地升高，因此，CRP作為膿毒癥的特異性診斷指標仍受到廣泛質(zhì)疑。但近期有研究表明，當CRP水平臨界值為45.5 mg/L時，其早期診斷小兒膿毒癥患者的敏感度和特異性分別為82.6%及81.3%，AUC為0.725（95%CI：0.728～0.914），可見CRP在兒童細菌性膿毒癥診斷中具有較高的準確性[21]。

3.3 IL-6 IL-6是一種具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的促炎性細胞因子?？杀徊≡w感染的單核/巨噬細胞、淋巴細胞和成纖維細胞釋放，可促進CRP等急性期蛋白在肝臟的合成，促進淋巴細胞的分化，在感染性疾病的診斷中具有重要作用。有研究顯示[22]，全身性感染中IL-6的濃度高于其他細胞因子，在膿毒癥的診斷中具有較大優(yōu)勢。因此，已被廣泛用于膿毒癥的診斷。最近有學(xué)者比較了膿毒癥嚴重程度與IL-6水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示IL-6在膿毒癥診斷中的敏感性和特異性分別為0.896和0.867，而且隨著膿毒癥的持續(xù)加重，IL-6水平不斷升高，證實IL-6在膿毒癥嚴重程度的評估中發(fā)揮重要作用[23]。然而，由于IL-6與CRP相似，許多非感染性因素會增加IL-6，因此其在膿毒癥診斷中的特異性仍有待探討。近年來，有學(xué)者對120例膿毒癥患者的炎癥指標進行了研究，結(jié)果顯示[24]，PCT聯(lián)合IL-6在膿毒癥診斷中的AUC為88.37，高于其他指標。顯然，多種炎癥指標聯(lián)合使用更有利于膿毒癥的診斷與評估。

3.4 可溶性CD14片段 可溶性CD14片段（sCD14-ST，Presepsin）是CD14的主要活性成分。Presepsin在膿毒癥的診斷中具有重要意義，是近年來的一個研究熱點。有研究顯示[25]，Presepsin對膿毒癥診斷的敏感性為0.88（95%CI：0.82～0.92），高于PCT 0.75（95%CI：0.68～0.81），特異性僅為0.58（95%CI：0.42～0.73），PCT可達到0.75（95%CI：0.65～0.83）。研究顯示，presepsin對新生兒膿毒癥的敏感性為0.91（95%CI：0.87～0.93），特異性為0.91（95%CI：0.88～0.94），OR值170.28（95%CI：51.13～567.11），AUC為0.9751，比CRP和PCT更敏感[26]。而在兒童膿毒癥研究中，發(fā)現(xiàn)當Presepsin水平截斷值為344.5 ng/L時，其AUC為0.924（95%CI：0.869～0.962），敏感度為80.3%，特異度為84.31%，在兒童膿毒癥診斷中具有重要意義[27]。說明對于膿毒癥的診斷和預(yù)后評估，Presepsin是一個強有力的實驗室感染指標。

4 總結(jié)

提高兒童膿毒癥的早期診斷和預(yù)后評估能力，對改善膿毒癥患者兒的生存質(zhì)量具有重要意義。然而，pSOFA作為目前提倡的兒童膿毒癥診斷標準，仍有許多不足之處。診斷標準中缺乏感染相關(guān)生物標志物指標會降低膿毒癥診斷的特異性，是pSOFA的主要問題。PCT、CRP、IL-6和Presepsin等感染相關(guān)生物標志物指標已被證明在膿毒癥的診斷和預(yù)后評估中具有重要作用。因此，在pSOFA的診斷標準中增加感染相關(guān)生物標志物指標，并對這些指標的嚴重程度進行分級，將更有利于兒童膿毒癥的早期診斷和預(yù)后評估。