縱隔子宮的病因及診治

高麗，夏恩蘭

縱隔子宮是最常見的先天性子宮發(fā)育畸形，發(fā)生率占所有子宮畸形的80%～90%[1]，育齡期婦女的發(fā)病率為2%～3%[2]?？v隔子宮是胚胎發(fā)育過程中雙側(cè)副中腎管融合后縱隔吸收障礙導(dǎo)致的，一般發(fā)生在妊娠第10～12 周[3]。從形態(tài)學(xué)方面，縱隔子宮能導(dǎo)致宮腔形態(tài)異常，是不孕癥及產(chǎn)科不良結(jié)局的誘因之一，這是臨床關(guān)注縱隔子宮的主要原因。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，與縱隔子宮相關(guān)的不良產(chǎn)科結(jié)局包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限和胎位異常等[4]。然而，并非所有縱隔子宮患者都會(huì)出現(xiàn)上述問題，仍有很多患者可正常妊娠并足月分娩[5]。現(xiàn)復(fù)習(xí)近年來關(guān)于縱隔子宮的相關(guān)研究，從基因水平及解剖結(jié)構(gòu)綜述縱隔子宮的病因，探討其診療現(xiàn)狀及進(jìn)展。

1 縱隔子宮的病因

1.1 基因水平研究胚胎發(fā)育過程中，雙側(cè)副中腎管融合最終形成輸卵管、子宮、宮頸和陰道上端?？v隔子宮是胚胎發(fā)育過程中雙側(cè)副中腎管融合后縱隔吸收受阻所致，宮腔內(nèi)留有嵴狀隔板，達(dá)宮頸內(nèi)口者為完全縱隔，未達(dá)者為不全縱隔。目前認(rèn)為縱隔子宮的主要原因包括環(huán)境因素和醫(yī)源性因素，如暴露于電離輻射、服用己烯雌酚或甲氨蝶呤等[6]。越來越多學(xué)者開始從基因水平揭示縱隔子宮的病因。Liatsikos等[7]檢測(cè)了正常婦女和縱隔子宮患者的同源盒基因A10（HOXA10）和HOXA11 基因序列，發(fā)現(xiàn)縱隔子宮患者存在基因變異（P38R），其母親也具有該突變基因。HOXA10 和空通氣孔同源框2（empty spiracles homeobox 2，EMX2）基因是胚胎形成過程中與子宮發(fā)育密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。在成年女性子宮HOXA10 的充分表達(dá)是子宮內(nèi)膜容受性和胚胎著床的必要條件。EMX2 直接調(diào)控HOXA10 和Teneurin 跨膜蛋白1（Teneurin transmembrane protein 1，TENM1）基因在胚胎形成和分化過程中的表達(dá)[6]。Zhu 等[6]研究發(fā)現(xiàn)與正常女性相比，不全縱隔子宮患者HOXA10基因表達(dá)的mRNA 和蛋白明顯減少，而TENM1 和EMX2 表達(dá)產(chǎn)物增多，這種基因表達(dá)異?？赡軐?dǎo)致了不全縱隔子宮的發(fā)生。Kulp 等[8]發(fā)現(xiàn)與正常女性相比，縱隔子宮患者HOXA10 基因有4 個(gè)CpG 位點(diǎn)甲基化降低。Zhu 等[9]在1 例完全縱隔子宮患者發(fā)現(xiàn)HOXA11 基因序列存在一個(gè)錯(cuò)義突變c.763G＞A（p.E255K），并證明了該突變破壞了HOXA11 的DNA親和力，干擾了HOXA11的轉(zhuǎn)錄活化能力，說明HOXA11突變是苗勒管畸形的病因之一。Luo 等[10]對(duì)3 例患有縱隔子宮的同胞姐妹進(jìn)行了超低通全基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了1 個(gè)非常罕見的純合變異（CDC42BPB:c.2012G＞A:p.R671Q），通過分析發(fā)現(xiàn)這一變異僅存在于該家族，可能導(dǎo)致了縱隔子宮的形成。目前關(guān)于縱隔子宮病因的基因水平的相關(guān)研究并不多，還需更深入地探討縱隔子宮發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制。

1.2 解剖結(jié)構(gòu)研究縱隔最早被認(rèn)為以纖維結(jié)構(gòu)為主，肌纖維組織很少，并且無血管分布，尤其在宮腔鏡電切過程中縱隔切面組織蒼白，幾乎無出血，使得很多學(xué)者對(duì)此觀點(diǎn)深信不疑。隨著對(duì)縱隔結(jié)構(gòu)的不斷深入研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)縱隔結(jié)構(gòu)并非如此，縱隔中有較多的肌纖維組織并交錯(cuò)編織，肌纖維不規(guī)律的收縮可能是導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生的原因。既往研究認(rèn)為縱隔是無血管的，關(guān)于縱隔的血管分布，也有研究通過免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)縱隔存在血管分布，但其血管面積明顯小于正常子宮壁，經(jīng)過縱隔的血流量也會(huì)減少，這可能也是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的原因。Fascilla等[11]對(duì)縱隔組織進(jìn)行了完整的病理分析，發(fā)現(xiàn)隨著縱隔增厚組織呈現(xiàn)肌瘤樣結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為肌細(xì)胞被較薄的膠原纖維包繞，形成大小不等的肌瘤樣結(jié)節(jié)，中等大小的血管位于肌細(xì)胞周圍的膠原纖維中，肌瘤樣結(jié)節(jié)中僅分布少量毛細(xì)血管，而這一結(jié)構(gòu)主要位于宮底部，并形成了2 個(gè)圓形結(jié)構(gòu)，被稱為“米奇耳朵”，隨著縱隔向下這一結(jié)構(gòu)逐漸變薄，但在縱隔游離端水平再次增厚。位于縱隔頂端和“米奇耳朵”結(jié)構(gòu)之間的肌纖維不同于正常肌層，呈平行分布。位于宮底的縱隔頂端結(jié)構(gòu)復(fù)雜，表現(xiàn)為在膠原組織的背景下分布不規(guī)則肌纖維島，類似于肌瘤的結(jié)構(gòu)，并融入子宮前后壁，從冠狀切面看類似于水平放置的字母“H”，這一研究詳細(xì)描述了縱隔肌纖維和膠原纖維分布與正常肌層的差異，這一差異也闡明了縱隔子宮導(dǎo)致不孕以及不良妊娠結(jié)局的組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)縱隔處子宮內(nèi)膜對(duì)排卵前激素水平改變不敏感，排卵前期縱隔子宮覆蓋的內(nèi)膜腺體開口數(shù)量相較子宮側(cè)壁少，這可能是縱隔子宮導(dǎo)致原發(fā)性不孕的原因之一。也有研究發(fā)現(xiàn)縱隔被覆內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體的表達(dá)低于正常子宮內(nèi)膜，由此推測(cè)該受體異常表達(dá)也是縱隔子宮的異常表現(xiàn)之一。Abdel Moety 等[12]分析41 例縱隔子宮患者發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性不孕患者的縱隔纖維組織較多，而有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史患者的肌層成分較多。由此可見，縱隔結(jié)構(gòu)中肌纖維分布、內(nèi)膜血管及腺體的異常是縱隔子宮患者不良妊娠結(jié)局的影響因素之一。

2 縱隔子宮的診斷

縱隔子宮可通過超聲（包括三維超聲）、子宮輸卵管造影（hysterosalpinography，HSG）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、宮腔鏡進(jìn)行診斷，對(duì)于難以鑒別的雙子宮還可以通過腹腔鏡進(jìn)行診斷[13]。臨床中超聲檢查因其方便、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確性高的特點(diǎn)，在縱隔子宮的診斷中應(yīng)用廣泛，尤其是三維超聲。有研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)三維超聲診斷不全縱隔子宮的特異度達(dá)到了100%，敏感度為80.6%，而對(duì)完全縱隔子宮的特異度及敏感度均可達(dá)到100%[14]。而且三維超聲與MRI 的診斷一致性達(dá)到100%，兩種方法測(cè)量結(jié)果差異非常小，有很好的一致性，因此三維超聲一定程度上可以替代MRI[15]。

臨床中診斷縱隔子宮參考的分類方法主要有美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）分類診斷標(biāo)準(zhǔn)以及歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)/歐洲胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（ESHRE/ESGE）分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。2016 年ASRM 修訂的先天性子宮畸形分類標(biāo)準(zhǔn)將縱隔子宮定義為：子宮內(nèi)縱隔頂點(diǎn)與雙側(cè)子宮內(nèi)膜形成的夾角為銳角（＜90°），兩側(cè)宮角部內(nèi)膜頂點(diǎn)連線中點(diǎn)距離縱隔頂端最低點(diǎn)的距離＞1.5 cm，子宮底外部輪廓向外隆突或向內(nèi)凹陷深度＜1.0 cm，診斷為縱隔子宮，根據(jù)縱隔是否達(dá)宮頸內(nèi)口分為不全縱隔子宮和完全縱隔子宮。完全縱隔子宮可以合并單宮頸、宮頸部縱隔和雙宮頸，也可同時(shí)合并陰道縱隔[16]。2013 版ESHRE/ESGE 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)將縱隔子宮定義為：子宮底漿膜層內(nèi)陷小于子宮壁厚度50%，并且宮腔內(nèi)隔的厚度大于宮壁厚度的50%[5]。這2 種分類模式各有利弊。ASRM 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)將子宮縱隔長度＜1 cm、縱隔兩側(cè)內(nèi)膜夾角＞90°的子宮診斷為正常/弓形子宮，不推薦手術(shù)治療[16]。但縱隔長度為1～1.5 cm、縱隔內(nèi)膜夾角＜90°的患者沒有明確分類，成為該分類系統(tǒng)的灰色地帶。但ESHRE/ESGE 分類可將ASRM 不能分類的患者歸為縱隔子宮，同時(shí)也將一部分正常/弓形子宮定義為縱隔子宮，因而選擇ESHRE/ESGE 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)則不可避免地存在過度診斷的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

因這2 種診斷方式在臨床中存在不同程度的不足之處，有學(xué)者提出了其他的診斷方法。鄭芳媛等[14]提出了超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，即測(cè)量子宮內(nèi)膜凹陷（indentation depth，I）與漿膜層-縱隔頂端間距（indentation to-wall-thickness，WT）的比值來區(qū)分縱隔子宮與弓形子宮，當(dāng)（I∶WT）×100%＞50%診斷為縱隔子宮。該方法可避免測(cè)量內(nèi)膜凹陷形成的角度誤差，可控性和可操作性更強(qiáng)。波蘭的15 名先天性生殖道畸形專家（congenital uterine malformation by experts，CUME，其中包括5 名臨床醫(yī)學(xué)專家、5 名超聲醫(yī)學(xué)專家、5 名外科手術(shù)專家）共同推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)建議：通過三維超聲測(cè)量子宮冠狀面，測(cè)量內(nèi)膜內(nèi)陷深度≥1 cm，內(nèi)膜凹陷角度＜140°，（I∶WT）×100%＞110%診斷為縱隔子宮[17]。CUME 診斷標(biāo)準(zhǔn)的受試者工作特征曲線下面積（AUC）達(dá)到了0.96～1.00，很好地避免了ESHRE/ESGE 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)過度診斷的風(fēng)險(xiǎn)以及ASRM 標(biāo)準(zhǔn)的診斷不足風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的準(zhǔn)確性。盡管如此，CUME 診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在一定局限性，因其尚缺乏在不孕癥及流產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)人群中適用性評(píng)價(jià)的臨床研究，而且該診斷方法高度依賴三維超聲，評(píng)估者對(duì)于三維彩超的熟練程度不同可能造成診斷的差異性，影響診斷結(jié)果。

3 縱隔子宮的治療

3.1 縱隔子宮手術(shù)治療宮腔鏡的應(yīng)用將縱隔子宮的治療帶入了微創(chuàng)手術(shù)時(shí)代，20 世紀(jì)70 年代宮腔鏡成為治療縱隔子宮的一線手術(shù)方式。目前在我國使用最為普遍的是單極和雙極宮腔鏡電切鏡，有研究者通過對(duì)單、雙極電切術(shù)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，2 種手術(shù)方法對(duì)術(shù)后生育結(jié)局的影響沒有顯著差異，但雙極電切的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中灌流液體吸收率和宮頸損傷的發(fā)生率更有優(yōu)勢(shì)。因此，從手術(shù)安全性方面來說，選擇雙極電切可降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[18]。近年來隨著宮腔鏡手術(shù)器械的發(fā)展，冷刀手術(shù)器械的應(yīng)用日益廣泛。馬寧等[3]對(duì)比了冷刀手術(shù)和雙極電切手術(shù)在治療縱隔子宮方面的特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，冷刀手術(shù)的手術(shù)時(shí)間比雙極電切手術(shù)更短，手術(shù)創(chuàng)面的上皮化過程更快，2 種手術(shù)的出血量沒有顯著差異，且2 種手術(shù)均無并發(fā)癥和殘隔發(fā)生。Daniilidis 等[19]發(fā)現(xiàn)采用冷刀手術(shù)和電切手術(shù)的患者術(shù)后生育結(jié)局沒有顯著差異。因此，就術(shù)后創(chuàng)面上皮化而言，冷刀比電切更具有優(yōu)勢(shì)。

縱隔子宮手術(shù)治療可以改善妊娠結(jié)局，增加妊娠率，增加足月妊娠率及活產(chǎn)率，降低流產(chǎn)率及早產(chǎn)率，同時(shí)不推遲輔助生殖的時(shí)間，而且不論縱隔大小，手術(shù)都能改善生育結(jié)局，不推薦對(duì)沒有發(fā)生異常生育結(jié)局的女性進(jìn)行手術(shù)治療[20]。Paradisi 等[21]認(rèn)為，不論縱隔大小，宮腔鏡子宮成形術(shù)都能顯著改善不完全縱隔子宮患者的生育能力，且生育結(jié)局與既往產(chǎn)科史無關(guān)。而Wang 等[4]認(rèn)為手術(shù)可以明顯降低小縱隔患者（縱隔長度≤2.5 cm）的不孕癥發(fā)生率，但對(duì)完全縱隔子宮和大縱隔（縱隔長度＞2.5 cm）患者的不孕癥發(fā)生率無顯著改善。且完全縱隔子宮患者術(shù)前復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率低于不全縱隔子宮患者，手術(shù)后完全縱隔子宮患者的不孕癥發(fā)生率反而高于大縱隔患者，且通過12 個(gè)月的隨訪，其妊娠率也顯著低于小縱隔患者。

3.2 縱隔子宮治療的爭議目前有很多研究證實(shí)，采用ESHRE/ESGE 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)存在過度診斷和過度治療的風(fēng)險(xiǎn)，并且該分類系統(tǒng)并未對(duì)此提出推薦的解決方案，從而導(dǎo)致對(duì)術(shù)后殘隔區(qū)分困難，導(dǎo)致不必要的再次手術(shù)，增加患者不必要的醫(yī)療成本[22]。相反，對(duì)縱隔子宮治療傾向保守的研究中又必須面對(duì)治療不足的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)隨訪觀察過程中發(fā)生不良妊娠結(jié)局的患者進(jìn)行手術(shù)治療，對(duì)于年齡較大的患者會(huì)付出更高的時(shí)間成本和醫(yī)療成本[23]。因此，對(duì)于何時(shí)選擇手術(shù)治療還需有高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)支持[24]。

目前有關(guān)縱隔子宮手術(shù)治療的研究結(jié)論主要來自回顧性研究和前瞻性對(duì)照研究。世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心有2 項(xiàng)正在進(jìn)行的縱隔子宮手術(shù)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ISRCTN28960271，NTR1676）[23]。其中NTR1676 研究已開展11 年，因招募患者及隨機(jī)化分組困難，該研究分別于2011 年、2015 年擴(kuò)大入組標(biāo)準(zhǔn)，納入了ESHRE/ESGE 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)的育齡期縱隔子宮患者，以及既往有不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及早產(chǎn)的女性，將患者隨機(jī)分為宮腔鏡手術(shù)組和期待治療組，隨訪至第1 次臨床確診妊娠或隨機(jī)分組后1 年[24]。期待該研究結(jié)果為臨床工作提供有價(jià)值的指引。

4 結(jié)語與展望

有關(guān)縱隔子宮發(fā)生的病因至今仍未明確，ESHRE/ESGE 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)和ARSM 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定的不足，雖有學(xué)者已提出解決方案，但缺乏結(jié)合臨床的研究驗(yàn)證其適用性。雖然宮腔鏡縱隔子宮電切術(shù)已成為縱隔子宮的一線治療方法，但手術(shù)的時(shí)機(jī)、手術(shù)的方式步驟并沒有統(tǒng)一規(guī)范。因此還需更多高質(zhì)量研究完善縱隔子宮診斷標(biāo)準(zhǔn)并指導(dǎo)縱隔子宮的治療。