嚴(yán)華杰，張愛華，邵潔

食物過敏是指?jìng)€(gè)體攝入某種食物后，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生異常應(yīng)答反應(yīng)，引起生理功能紊亂和組織損傷，并可反復(fù)發(fā)生。食物過敏包括IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)更為常見，可誘發(fā)嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)，本綜述主要涉及IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

2種以上的食物過敏為多重食物過敏，由于缺乏大樣本的人群調(diào)查，以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)限制和醫(yī)師對(duì)食物過敏認(rèn)識(shí)水平差異，導(dǎo)致多重食物過敏患病率的流行病學(xué)缺乏數(shù)據(jù)。美國(guó)的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，38 480例兒童中基于雙盲安慰劑對(duì)照食物激發(fā)(double-blind, placebo-controlled oral food challenge，DBPCFC)確診的IgE介導(dǎo)的食物過敏患病率為8.0%，食物過敏兒童中多重食物過敏(≥2種)患病率為30.4%[1]。Sandra等[2]研究發(fā)現(xiàn)311例食物過敏(DBPCFC 確診)兒童(4～15歲)中有60例(19.3%)多重食物過敏，不同過敏原共存組合方式40種，發(fā)生頻率位于前3位組合為堅(jiān)果類，分別是腰果和開心果(42例)，核桃和山核桃(29例)，核桃和腰果(27例)。Havstad等[3]在594名特應(yīng)性體質(zhì)兒童(0～2歲)中，發(fā)現(xiàn)86例(14.5%)雞蛋白合并牛奶蛋白血清特異性IgE(serum allergen-specific IgE，sIgE)陽性病例。牛奶和雞蛋是生命早期主要的蛋白營(yíng)養(yǎng)來源，受生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善和胃腸道黏膜完整性的影響，在嬰幼兒中雞蛋合并牛奶過敏可能更為常見。

多重食物過敏的臨床表現(xiàn)受多種因素影響，包括暴露和過敏原本身，不同食物之間的交叉免疫反應(yīng)，以及宿主針對(duì)過敏原的免疫反應(yīng)等。多重食物過敏面臨回避多種食物帶來的系列問題，可能造成兒童營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)和社會(huì)心理方面的不良后果，給家庭、學(xué)校帶來挑戰(zhàn)。

1 多重食物過敏的發(fā)生機(jī)制

多重食物過敏可以是不同食物過敏原的并行獨(dú)立過敏，也可以是過敏原之間的交叉過敏。交叉反應(yīng)性是IgE免疫介導(dǎo)現(xiàn)象，可識(shí)別、結(jié)合并誘導(dǎo)對(duì)類似變應(yīng)原性分子(同源性蛋白)的免疫應(yīng)答，經(jīng)常發(fā)生在密切相關(guān)物種的致敏分子之間，組成蛋白的氨基酸序列和空間三維結(jié)構(gòu)是發(fā)生交叉反應(yīng)的基礎(chǔ)。

1.1 相同種類食物過敏原之間交叉過敏

相同種類食物的同源性蛋白具有相似的氨基酸序列和蛋白空間結(jié)構(gòu)，屬于同一蛋白質(zhì)家族。例如，動(dòng)物原性過敏原牛乳中含有酪蛋白、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白等25種蛋白質(zhì)成分，部分蛋白成分同樣廣泛存在于羊奶、馬奶等其他動(dòng)物乳中，牛奶過敏人群在攝入羊奶或其他動(dòng)物乳制品時(shí)，出現(xiàn)過敏反應(yīng)的概率增高。這種現(xiàn)象在植物原性過敏原之間更為普遍，如蘋果過敏原Mal d 4蛋白與桃、芒果、甜櫻桃、草莓中的前纖維蛋白氨基酸序列同源性達(dá)88%以上，空間構(gòu)象相似，蘋果過敏原Mal d 4蛋白與桃、芒果、甜櫻桃和草莓的前纖維蛋白之間存在交叉反應(yīng)[4]。

1.2 不同種類食物過敏原之間交叉過敏

不同物種中具有相似功能的保存完好的分子之間可觸發(fā)不同物種蛋白的交叉過敏。叢艷君等[5]發(fā)現(xiàn)半乳αS1-酪蛋白和大豆Gly m Bd 60K(β-伴大豆球蛋白α亞基)蛋白序列相似性為39%，通過免疫印跡實(shí)驗(yàn)確定牛奶酪蛋白與大豆分離蛋白產(chǎn)生了交叉免疫反應(yīng)。

1.3 無交叉反應(yīng)多食物過敏原并行過敏

不同物種(植物和/或動(dòng)物原性)食物過敏原同時(shí)存在于同一個(gè)體體內(nèi)，但無交叉免疫反應(yīng)，如：雞蛋和花生等。 Sandra等[2]在60名特應(yīng)性體質(zhì)兒童中，通過DBPCFC和ImmunoCAP檢測(cè)法確認(rèn)個(gè)體存在多重食物過敏(≥2種以上)，不同個(gè)體可以存在不同種類食物過敏原多種組合形式，有2種過敏原共存過敏(如：牛奶和雞蛋)，也存在3種(如：雞蛋、花生、牛奶)、4種、5種、6種，甚至是7種(如：雞蛋、花生、山核桃、核桃、榛子、腰果、開心果)過敏原共存組合。不同物種過敏原并行過敏可能與特應(yīng)性體質(zhì)相關(guān)。

2 多重食物過敏與支氣管哮喘和特應(yīng)性皮炎的相關(guān)性

目前的證據(jù)表明，與單種食物過敏個(gè)體比較，多重食物過敏個(gè)體在呼吸困難等臨床表現(xiàn)，以及哮喘控制等方面并無明顯差異[6]。另一項(xiàng)研究顯示多重食物過敏與單種食物過敏比較，兩者在肺功能(FEV1，F(xiàn)VC或FEV1 / FVC)無顯著差異[7]。但是，這并不意味著單種食物過敏與多重食物過敏對(duì)支氣管哮喘的影響無差別。

Hill等[6]對(duì)一組出生隊(duì)列研究顯示，35%食物過敏患者發(fā)展為哮喘，個(gè)體存在1種食物過敏發(fā)展為哮喘的危險(xiǎn)為(OR：1.43，95%CI：1.23～1.64)，2種(OR：2.75，95%CI：2.20～3.42)，3種(OR：3.94，95%CI：2.89～5.37)，4種以上(OR：5.44，95%CI：3.40～8.78)，認(rèn)為多重食物過敏患者今后發(fā)展為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高。Michael等[8]調(diào)查300例哮喘兒童，多重食物過敏兒童有更高的住院風(fēng)險(xiǎn)(OR：4.10，95%CI：1.47～11.45)，是非多重食物過敏者的5倍，一年內(nèi)住院風(fēng)險(xiǎn)為3.5倍。上述研究表明多重食物過敏可能增加了支氣管哮喘反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)與食物過敏相互影響，多重食物過敏會(huì)增加皮膚暴露的風(fēng)險(xiǎn)。食物之間的交叉過敏可能加重AD的臨床表現(xiàn)。Cudowska等[9]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，26%特應(yīng)性皮炎兒童存在多重食物過敏，多重食物過敏組的SCORAD評(píng)分、總IgE濃度和外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等具有更高評(píng)價(jià)指標(biāo)。Hon等[10]在48例AD患者中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重AD患者存在多重食物過敏患病率為中度患者的11.67倍(95%CI：2.29～67.77)，遠(yuǎn)高于單食物過敏3.42倍(95%CI：1.15～10.32)，食物特異性IgE水平與總SCORAD評(píng)分、皮膚病灶面積，和總IgE水平之間密切相關(guān)(Spearman系數(shù)分別為0.42，0.50，0.80)。

3 診斷

多重食物過敏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是飲食回避后激發(fā)試驗(yàn)，由于涉及多種致敏食物，需要多次單一食物激發(fā)試驗(yàn)，每次激發(fā)的時(shí)間間隔通常需要2～4周以上，這可能會(huì)大大增加成本，最大的風(fēng)險(xiǎn)是口服食物挑戰(zhàn)可能會(huì)引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，需要經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的人員實(shí)施。食物回避和激發(fā)試驗(yàn)包含以下步驟，記錄詳細(xì)的食物過敏日記，臨床表現(xiàn)，回避可疑致敏食物2～4周左右，根據(jù)患兒過敏情況和血清sIgE檢測(cè)數(shù)值，制定個(gè)體化的序貫增量激發(fā)流程，通過口服食物激發(fā)試驗(yàn)識(shí)別過敏的具體食物[11]。

需要注意的是僅憑皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick testing，SPT)風(fēng)團(tuán)大小或致敏原血清sIgE檢測(cè)陽性結(jié)果可能無法確診多重食物過敏。Sicherer 等[12]發(fā)現(xiàn)約有50%花生過敏患者對(duì)其他豆類的SPT呈陽性，但在攝入其他豆類時(shí)只有5%患者出現(xiàn)臨床癥狀。Maloney等[13]認(rèn)為花生過敏病例中86%存在其他堅(jiān)果sIgE陽性，但堅(jiān)果sIgE陽性病例中只有34%出現(xiàn)臨床過敏表現(xiàn)。出現(xiàn)這種現(xiàn)象是因?yàn)镾PT受食物交叉過敏、所使用的皮膚點(diǎn)刺液穩(wěn)定性以及試驗(yàn)操作人員等因素影響；致敏原血清sIgE僅反映存在致敏狀態(tài)，不一定出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，過敏反應(yīng)中的交叉反應(yīng)現(xiàn)象可能與臨床癥狀有關(guān)或無關(guān)。

新鮮食物皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)是多重食物過敏患者良好的初篩方法。面對(duì)種類繁多的食物過敏原，皮膚點(diǎn)刺液(市售過敏原提取物)種類是有限的，而采用新鮮食物皮膚點(diǎn)刺很少有類似限制。Mirjana等[14]認(rèn)為新鮮食品皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)的敏感性較高(50%～100%)，其陽性結(jié)果與口服食物激發(fā)試驗(yàn)有著高度一致性(P<0.001)。

4 多重食物過敏的管理

多重食物過敏增加了兒童面對(duì)食物過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性和不可控性，影響著過敏進(jìn)程，以及誘發(fā)兒童飲食行為異常等多方面的挑戰(zhàn)。多重食物過敏兒童比無食物過敏兒童有更高的生長(zhǎng)受損和營(yíng)養(yǎng)攝入不足的風(fēng)險(xiǎn)[15]。Christie等[16]認(rèn)為，與單種食物過敏比較，多重食物過敏兒童年齡和身高在第25百分位以下的發(fā)生率為35%，該發(fā)生率顯著高于僅對(duì)一項(xiàng)食物過敏者(16%)。多重食物過敏的兒童需要個(gè)體化、長(zhǎng)期、規(guī)范的健康管理。

4.1 食物回避和營(yíng)養(yǎng)管理

多重食物過敏兒童面臨同時(shí)規(guī)避多種過敏食物的情況，隨之帶來喂養(yǎng)和營(yíng)養(yǎng)問題，給家庭帶來極大的精神壓力。醫(yī)師和營(yíng)養(yǎng)師定期隨訪，對(duì)于該類兒童至關(guān)重要，在指導(dǎo)患兒避免多種食物時(shí)，以低敏或無敏食物替代，盡量消除因回避飲食帶來的對(duì)兒童生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)影響[17]。兒童常見的營(yíng)養(yǎng)要素來源為牛奶、雞蛋、豆類和小麥等食物。小嬰兒牛奶蛋白過敏，可選擇母乳喂養(yǎng)(母親需回避牛奶蛋白)，或在醫(yī)師指導(dǎo)下選擇低敏或氨基酸配方奶等。小麥過敏選擇氨基酸米粉。在回避飲食同時(shí)注意補(bǔ)充其他營(yíng)養(yǎng)要素，如鈣、鋅等微量元素和維生素D。多重食物過敏人群在回避某種食物過敏原之前，最好單獨(dú)評(píng)估該食物，確認(rèn)過敏狀態(tài)。

4.2 口服免疫脫敏治療

多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，通過口服免疫療法(Oral Immunotherapy，OIT)可以誘導(dǎo)個(gè)體對(duì)雞蛋、牛奶、花生產(chǎn)生耐受，但對(duì)于其他食物，尤其是多重食物過敏的OIT尚無有效方案。一項(xiàng)研究顯示[18]，45位食物過敏患者接受OIT，分組攝取多種食物(包括花生、堅(jiān)果、種子、豆類、雞蛋等)，49%患者出現(xiàn)不適反應(yīng)，主要是口腔瘙癢(33%)，蕁麻疹(40%)和腹痛(35%)。歐洲的一項(xiàng)薈萃分析顯示，OIT和舌下含服試驗(yàn)(sublingual immunotherapy，SLIT)能有效提高IgE介導(dǎo)的食物過敏兒童對(duì)多種食物的反應(yīng)性閾值，脫敏相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR= 0.16，95%CI：0.10，0.26)，但接受OIT的兒童出現(xiàn)全身反應(yīng)更高(RR=1.09，95%CI：1.00，1.19)，SLIT全身反應(yīng)(RR=0.98，95% CI：0.85，1.14)，經(jīng)DBPCFC確認(rèn)脫敏的OIT(RR= 0.15，95%CI：0.09，0.27)[19]。OIT在治療過敏過程中的有效性和安全性需嚴(yán)格評(píng)估。

4.3 口服免疫脫敏治療聯(lián)合奧馬珠單抗

多重食物過敏如果依次單食物OIT治療，OIT過程將持續(xù)數(shù)年，我們需要一種更為快速、有效的治療方案。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，多重食物過敏者接受口服免疫治療(分組同時(shí)服用2～5種過敏食物)分層研究，OIT聯(lián)合奧馬珠單抗組與單OIT比較，奧馬珠單抗組不良事件發(fā)生率更低，奧馬珠單抗組在第8周中位食物耐受總量(1 250 mg)顯著大于單OIT組(50 mg)， 第36周時(shí)奧馬珠單抗組83%成功通過食物激發(fā)試驗(yàn)，單OIT組為33%，該研究未發(fā)生嚴(yán)重不良事件[20]?？诜庖呙撁糁委熉?lián)合奧馬珠單抗可提高OIT療效，并能安全快速地脫敏。

4.4 家庭、學(xué)校管理

多重食物過敏兒童處于更多過敏原暴露的風(fēng)險(xiǎn)中。家庭成員記錄食物日記，回避所有形式的食物過敏原，定期隨訪，長(zhǎng)期觀察體重、身高等生長(zhǎng)指標(biāo)，同時(shí)制定醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)方案，使食物過敏人群在醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)方案的開發(fā)和驗(yàn)證中受益。食品過敏防治需要更為深入的社會(huì)參與，包括如何避免食品加工、運(yùn)輸?shù)冗^程中過敏原交叉污染，食品過敏原標(biāo)識(shí)的法律法規(guī)完善，以及學(xué)校、社區(qū)對(duì)食物過敏的認(rèn)識(shí)度有待加強(qiáng)等。

綜上，多重食物過敏兒童可能面臨更多的營(yíng)養(yǎng)、發(fā)育等問題，避免過度回避食物需要謹(jǐn)慎對(duì)待各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合病史做出準(zhǔn)確診斷，期待有新的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法有效識(shí)別與臨床相關(guān)的多重食物過敏原。奧馬珠單抗聯(lián)合OIT治療多重食物過敏原可能是今后的發(fā)展方向，但長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步觀察。