田 園，朱美仙，林圓圓，林曉非

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江溫州 325000

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞的惡性克隆性疾病，好發(fā)于老年人。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，MM占所有癌癥的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[1]。近年來，MM的治療雖有長(zhǎng)足的進(jìn)步，但疾病最終仍會(huì)復(fù)發(fā)，難以治愈[2]。隨著社會(huì)和科技的發(fā)展，應(yīng)用靶向技術(shù)向腫瘤區(qū)域精確傳遞藥物的“靶向治療”是腫瘤研究的熱點(diǎn)[3]。達(dá)雷妥尤單抗是一種人源化、抗CD38LgG1單克隆抗體，與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CD38結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(ADCP)以及Fcy受體等多種免疫相關(guān)機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]。目前達(dá)雷妥尤單抗作為靶向治療藥物之一，已用于單藥治療復(fù)發(fā)和難治性MM成年患者,但在使用過程中可能會(huì)出現(xiàn)難以預(yù)料的不良反應(yīng)，甚至危及生命[5]。2019年10月至2020年3月，溫州市某三級(jí)甲等醫(yī)院血液科對(duì)11例CD38陽性的復(fù)發(fā)和難治性MM患者采用了達(dá)雷妥尤單抗單藥治療。現(xiàn)將護(hù)理經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組11例，男7例，女4例；年齡48～75歲；按血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷為MM，Ⅲ期；2例為自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，2例脊髓腫塊壓迫導(dǎo)致截癱，1例行嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞(CAR-T)治療后復(fù)發(fā)，6例處于疾病進(jìn)展期；相關(guān)檢查顯示，7例患者有不同程度的心、肝、腎功能指標(biāo)異常，3例患者有慢性乙型肝炎病史，1例患者合并糖尿病和高血壓。

1.2 治療及轉(zhuǎn)歸

達(dá)雷妥尤單抗單藥治療的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案：4周為一個(gè)周期，推薦劑量為16 mg/kg，給藥途徑為靜脈輸注。其中，第1～8周，每周給藥1次，共8次；第9～24周，每2周給藥1次，共8次；從第25周起直到疾病進(jìn)展，均每4周給藥1次。本組患者接受達(dá)雷妥尤單抗單藥治療，其中1例患者僅進(jìn)行了2周的治療，因疾病進(jìn)展死亡；10例患者按標(biāo)準(zhǔn)給藥方案進(jìn)行了3個(gè)以上周期的治療，仍在繼續(xù)治療中?；颊卟涣挤磻?yīng)情況：5例患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)(infusion-related reactions，IRR)；3例患者出現(xiàn)疲乏、思睡、低熱等全身性反應(yīng)；3例患者出現(xiàn)腰背部、關(guān)節(jié)、四肢和胸部等肌肉骨骼和結(jié)締組織反應(yīng)；2例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐及便秘等胃腸系統(tǒng)反應(yīng)；4例患者出現(xiàn)血小板減少。無繼發(fā)性感染發(fā)生，無乙型肝炎病毒再激活發(fā)生。

2 護(hù)理

2.1 用藥護(hù)理

2.1.1合并用藥

在達(dá)雷妥尤單抗治療的臨床研究中，最常見的不良反應(yīng)為IRR，占46%；其他常見不良反應(yīng)(≥20%)包括疲乏、貧血、中性粒細(xì)胞減少、惡心、背痛、咳嗽、發(fā)熱、上呼吸道感染和血小板減少癥等[7]。因此，在每次輸注前1～3 h，無中心靜脈置管的患者予以淺靜脈留置針建立靜脈通路，并給予妥善固定，保持通暢；再常規(guī)序貫(不分先后順序)給予達(dá)雷妥尤單抗輸注前用藥以降低發(fā)生IRR的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)雷妥尤單抗輸注前用藥，包括皮質(zhì)內(nèi)固醇、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥及抗組胺藥。皮質(zhì)內(nèi)固醇：第1次輸注達(dá)雷妥尤單抗前靜脈注射100 mg甲基潑尼松龍或等效藥物，在第1次輸注后，如果未發(fā)生嚴(yán)重IRR，可以在第2次及以后每次輸注前將甲基潑尼松龍的劑量減少為60 mg。非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥：洛索洛芬鈉片60 mg口服?？菇M胺藥：鹽酸異丙嗪注射液25 mg肌內(nèi)注射。在輸注達(dá)雷妥尤單抗時(shí)，全程佩戴心電監(jiān)護(hù)儀，氧氣備用。輸注過程中加強(qiáng)巡查，密切觀察患者生命體征和意識(shí)，重視患者主訴，特別要注意觀察有無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心悸、氣促、胸悶、血壓下降和呼吸困難等IRR的表現(xiàn)[8-9]。本組患者輸注達(dá)雷妥尤單抗均常規(guī)給予輸注前用藥以降低輸注過程發(fā)生IRR的風(fēng)險(xiǎn)，輸注后次日開始均每天給予20 mg甲基潑尼松龍片口服，共持續(xù)2 d，以預(yù)防遲發(fā)性IRR的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2速率調(diào)節(jié)

達(dá)雷妥尤單抗輸注時(shí)需使用專用輸液器，配有一個(gè)無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的精密過濾器；輸液通路建立后，使用AJ5800型電腦輸液泵調(diào)節(jié)輸注速率，11 例患者均以 16 mg/kg 劑量輸注達(dá)雷妥尤單抗。第1周給藥，用等滲鹽水1 000 ml稀釋，第1小時(shí)為50 ml/h，以后每小時(shí)增加50 ml/h(僅在未發(fā)生IRR下才考慮遞增輸注速率)，直至最大速率200 ml/h；第2周給藥，用等滲鹽水500 ml稀釋(僅在第1周沒有發(fā)生IRR下，才可使用500 ml稀釋，否則仍使用1 000 ml稀釋)，第1小時(shí)為50 ml/h，以后每小時(shí)增加50 ml/h，直至最大速率200 ml/h；第3周開始，用等滲鹽水500 ml稀釋，第1小時(shí)100 ml/h(僅在之前輸注未發(fā)生IRR下才可使用，否則，繼續(xù)按第2周輸注速率進(jìn)行輸注)，以后每小時(shí)增加50 ml/h，直至最大速率200 ml/h。本組5例發(fā)生IRR患者未按上述方式遞增輸注速率，每次用藥均按照第1周用等滲鹽水1 000 ml稀釋；其余未發(fā)生IRR的患者均按上述方式遞增輸注速率。

2.2 不良反應(yīng)的觀察及護(hù)理

抗體藥物作為外源性蛋白，不可避免地會(huì)激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗藥物抗體，從而產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響其安全性和有效性[10]。達(dá)雷妥尤單抗的不良反應(yīng)可能與細(xì)胞因子和(或)其他化學(xué)介質(zhì)釋放有關(guān)[11]。

2.2.1IRR的護(hù)理

IRR屬于“B型”不良反應(yīng)，非劑量相關(guān)，不可預(yù)測(cè)，通常與藥物的藥理活性無關(guān)，治療終止時(shí)消退[12]。本組5例患者出現(xiàn)IRR，其中4例出現(xiàn)在輸注中，1例出現(xiàn)在輸注完畢1.5 h，5例均為首次輸注當(dāng)天出現(xiàn)，后續(xù)輸注未見IRR。5例IRR中，2例患者表現(xiàn)為畏寒寒戰(zhàn)和發(fā)熱，另3例患者表現(xiàn)為呼吸費(fèi)力和血氧飽和度(SaO2)輕度下降，SaO2波動(dòng)于90%～95%，其中1例伴有血壓輕度下降，波動(dòng)于82～93/45～56 mmHg之間(基礎(chǔ)血壓111～122/63～70 mmHg)。立即停止達(dá)雷妥尤單抗輸注；畏寒寒戰(zhàn)患者予厚棉被和熱水袋保暖；呼吸費(fèi)力和SaO2輕度下降的患者遵醫(yī)囑予3 L/min鼻塞吸氧；血壓輕度下降患者遵醫(yī)囑加大補(bǔ)液劑量、加快補(bǔ)液速度；并按醫(yī)囑予以鹽酸異丙嗪注射液25 mg肌內(nèi)注射、地塞米松5 mg靜脈推注，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，觀察生命體征的變化。經(jīng)過上述處理后，5例患者癥狀在1.0～1.5 h后逐漸消退，未造成器官不可逆性損傷，后采用無遞增輸注直至完畢。

2.2.2全身性反應(yīng)的護(hù)理

本組3例患者出現(xiàn)全身性反應(yīng)，出現(xiàn)于首次和第2次輸注達(dá)雷妥尤單抗時(shí)，之后輸注再未發(fā)生。全身性反應(yīng)均發(fā)生于輸注后第2天，表現(xiàn)為疲乏、思睡和低熱?；颊唧w溫37.6～38.3℃，主訴全身無力，懶動(dòng)，思睡，但睡眠淺，多夢(mèng)。監(jiān)測(cè)患者體溫的變化，每4 h 1次，監(jiān)測(cè)血壓每天2次，遵醫(yī)囑抽取血培養(yǎng)，記錄24 h尿量和物理降溫。指導(dǎo)家屬24 h陪護(hù)，以免發(fā)生意外跌到。指導(dǎo)患者進(jìn)食營(yíng)養(yǎng)豐富易消化的軟食、多飲水，保證每日攝入量。3例患者未經(jīng)特殊用藥癥狀均于72 h后得到緩解，血培養(yǎng)1周后結(jié)果顯示為陰性。

2.2.3肌肉骨骼和結(jié)締組織反應(yīng)的護(hù)理

本組3例患者出現(xiàn)肌肉骨骼和結(jié)締組織反應(yīng)，出現(xiàn)于首次和第2次輸注達(dá)雷妥尤單抗時(shí)，之后輸注再未發(fā)生,表現(xiàn)為腰背部、關(guān)節(jié)、四肢和胸部肌肉骨骼疼痛。2例患者發(fā)生于輸注48 h后，疼痛數(shù)字評(píng)分2分，自述痛感能忍受，不影響日常生活，因此無特殊處理。另1例患者發(fā)生于輸注后12 h，之后36 h內(nèi)疼痛逐漸加重，疼痛數(shù)字評(píng)分5分，影響日常生活，按醫(yī)囑予以洛索洛芬鈉片60 mg口服治療。及時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估患者疼痛程度并記錄，詢問患者感受和傾聽患者主訴，并與醫(yī)生保持溝通，無用藥指征時(shí)做好解釋和心理護(hù)理，有用藥指征時(shí)及時(shí)執(zhí)行醫(yī)囑；指導(dǎo)和監(jiān)督患者增加飲水量，每日≥2 000 ml，不能完成時(shí)與醫(yī)生溝通予以靜脈補(bǔ)液，以促進(jìn)代謝產(chǎn)物排泄，并記錄24 h出入量，以達(dá)到負(fù)平衡(出量>入量)，必要時(shí)遵醫(yī)囑利尿治療，直至患者疼痛緩解。3例患者疼痛均于72 h后完全消失。

2.2.4胃腸道反應(yīng)的護(hù)理

本組2例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例表現(xiàn)為惡心、嘔吐3次，發(fā)生于首次輸注達(dá)雷妥尤單抗中；1例截癱患者表現(xiàn)為便秘，該患者達(dá)雷妥尤單抗治療已有3月余，治療前大便正常，而達(dá)雷妥尤單抗治療后便秘持續(xù)存在，需要口服緩瀉劑才能排出大便，分析可能是截癱缺乏活動(dòng)和藥物不良反應(yīng)綜合所致。對(duì)1例惡心、嘔吐患者遵醫(yī)囑立即使用等滲鹽水100 ml+鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg靜脈滴注治療。觀察嘔吐物的性狀和量，尤其注意判斷有無胃黏膜出血的癥狀，用藥后詢問患者感受，在癥狀緩解后鼓勵(lì)患者進(jìn)食易消化軟食，做好護(hù)理記錄。該患者僅在首次輸注中嘔吐3次，為胃內(nèi)容物，隱血實(shí)驗(yàn)陰性，后續(xù)輸注未見惡心、嘔吐。1例截癱伴便秘患者指導(dǎo)患者進(jìn)食粗纖維食物和香蕉等水果，給予順時(shí)針按摩腹部，但效果不佳，后續(xù)治療過程中均遵醫(yī)囑使用緩瀉劑，排便通暢，每日1次成型便。

2.2.5血小板減少的護(hù)理

本組4例患者出現(xiàn)血小板減少，發(fā)生于達(dá)雷妥尤單抗輸注2次后，血小板呈逐漸下降態(tài)勢(shì)，前后4次血小板計(jì)數(shù)平均值比較，降幅均超過30%。其中3例患者治療前4次血小板計(jì)數(shù)平均值波動(dòng)于(87～108)×109/L，治療后4次血小板計(jì)數(shù)平均值為(51～72)×109/L。密切觀察血小板計(jì)數(shù)的變化，指導(dǎo)患者預(yù)防出血的措施，如保持排便通暢和情緒平穩(wěn)，勿進(jìn)食堅(jiān)硬的食物，如排骨、煎魚等；勿剔牙和摳鼻等易導(dǎo)致出血的動(dòng)作，多臥床休息；教會(huì)患者自主觀察有無出血癥狀，護(hù)士每日床前詢問和查看。3例患者后續(xù)血小板計(jì)數(shù)未再繼續(xù)下降，呈穩(wěn)定狀態(tài)，在達(dá)雷妥尤單抗治療期間均未發(fā)生皮膚黏膜和臟器出血癥狀。另1例患者在治療前血小板計(jì)數(shù)偏低，4次平均值為28×109/L，治療后4次血小板計(jì)數(shù)平均值為14×109/L，降幅達(dá)到50%。皮膚可見散在淤點(diǎn)和瘀斑，多為注射部位，且多次發(fā)生牙齦出血，醫(yī)囑予多次輸注單采血小板(血小板計(jì)數(shù)≤20×109/L時(shí))、每日皮下注射重組人血小板生成素注射液15 000 IU，牙齦出血時(shí)予以局部腎上腺素棉球填塞治療，并持續(xù)觀察血小板計(jì)數(shù)的變化。該患者護(hù)理重點(diǎn)是預(yù)防重要臟器的出血，指導(dǎo)患者嚴(yán)格絕對(duì)臥床休息，保持大便通暢和情緒平穩(wěn)，勿激動(dòng)；飲食以粥和軟面條為主。該患者治療3個(gè)月后血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定于20×109/L左右，未發(fā)生重要臟器出血現(xiàn)象，但仍需要間歇輸注單采血小板支持治療。

2.3 心理護(hù)理

本組患者疾病呈復(fù)發(fā)和難治狀態(tài)，治療療程較長(zhǎng)，前期在疾病上的經(jīng)濟(jì)投入和情感投入都比較大，而達(dá)雷妥尤單抗是MM靶向治療的最新藥物，價(jià)格昂貴，患者和家屬承受著巨大的心理壓力及經(jīng)濟(jì)壓力。對(duì)此，詳細(xì)向患者和家屬解釋達(dá)雷妥尤單抗治療MM的原理和過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)方法，多與患者和家屬溝通，了解他們的經(jīng)濟(jì)狀況和社會(huì)職業(yè)背景，觀察分析他們的心理變化，針對(duì)性的進(jìn)行心理疏導(dǎo)；并預(yù)估患者所要承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使患者和家屬做好心理和經(jīng)濟(jì)上的準(zhǔn)備。11例患者經(jīng)心理疏導(dǎo)后都能正確面對(duì)治療所需承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，治療中情緒穩(wěn)定。

3 小結(jié)

MM病情復(fù)雜、治療難度大，達(dá)雷妥尤單抗是MM靶向治療的最新藥物，但存在不良反應(yīng)多等問題。護(hù)理重點(diǎn)為重視達(dá)雷妥尤單抗用藥護(hù)理，給予合理用藥，做好速率調(diào)節(jié)；輸注時(shí)及輸注后，密切觀察和迅速處理治療過程中的IRR、全身性反應(yīng)等不良反應(yīng)；同時(shí)，做好患者和家屬心理護(hù)理，以配合護(hù)理順利開展。