李瀚旻 高 翔

1.湖北省中醫(yī)院肝病研究所 (湖北 武漢，430061) 2.國(guó)家中醫(yī)藥科研細(xì)胞分子生物學(xué)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室 3.國(guó)家中醫(yī)藥管理局慢性肝病肝腎論治重點(diǎn)研究室 4.中醫(yī)肝腎研究及應(yīng)用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 5.湖北省中醫(yī)藥研究院中醫(yī)理論傳承創(chuàng)新中心中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所

肝癌死亡率在我國(guó)已上升為惡性腫瘤的第2位，GLOBOCAN 2018顯示超過(guò)36萬(wàn)人死于肝癌，占全球肝癌死亡總數(shù)的47.2%[1-3]。由于對(duì)其確切發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，目前缺乏可靠的防治措施。以前肝癌防治主要著眼于肝癌細(xì)胞本身，但近些年來(lái)基于肝癌微環(huán)境防治肝癌是新的策略[4-9]。肝癌腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致患者對(duì)放療、化療的治療敏感性，手術(shù)后復(fù)發(fā)以及預(yù)后的顯著差異已成為亟待解決的科學(xué)問(wèn)題和臨床難題[10]。

1 基于肝癌肝再生微環(huán)境防治肝癌的原創(chuàng)性

近些年來(lái)研究認(rèn)識(shí)到肝癌微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要作用后，防治肝癌的理念正在發(fā)生重大轉(zhuǎn)變。目前有關(guān)肝癌微環(huán)境研究較多的是炎癥損傷、免疫調(diào)控、血管新生和腸道微生態(tài)等。肝癌肝再生微環(huán)境的新概念有別于上述肝癌微環(huán)境，其學(xué)術(shù)思想具有顯著原創(chuàng)性[11,12]。肝癌肝再生微環(huán)境是指肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存在正常肝再生與異常肝再生失衡機(jī)制，正常的肝再生微環(huán)境抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；異常的肝再生微環(huán)境促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，當(dāng)異常的肝再生微環(huán)境占主導(dǎo)地位就會(huì)形成惡化的肝再生微環(huán)境，即肝癌肝再生微環(huán)境。肝癌肝再生微環(huán)境又可關(guān)聯(lián)炎癥損傷、免疫調(diào)控、血管新生、腸道微生態(tài)等微環(huán)境，共同影響肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

影響肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的異常肝再生微環(huán)境(肝癌肝再生微環(huán)境)，主要表現(xiàn)為異常表達(dá)的肝再生調(diào)控因子及其相關(guān)受體，紊亂激活或失活的信號(hào)通路，失序的組織結(jié)構(gòu)改變等，統(tǒng)稱異?；驉夯母卧偕h(huán)境。異?；驉夯母卧偕h(huán)境啟動(dòng)、促進(jìn)、甚或加速肝癌的發(fā)生發(fā)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。其科學(xué)性主要基于以下幾個(gè)科學(xué)依據(jù)：一是絕大多數(shù)原發(fā)性肝癌患者存在肝損傷/肝再生失衡導(dǎo)致的肝纖維化、肝硬化的異常肝再生微環(huán)境的病理基礎(chǔ)，抗肝纖維化及肝硬化能降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)生率；二是肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于手術(shù)后由于病理?yè)p傷與再生修復(fù)失衡而加重形成的異常肝再生微環(huán)境密切相關(guān)，各種微創(chuàng)手術(shù)的不斷完善有利于降低肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；三是惡化的肝再生微環(huán)境促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部分機(jī)制(骨髓干細(xì)胞轉(zhuǎn)化肝癌干細(xì)胞)已初步明確；四是基于肝癌肝再生微環(huán)境的防治新策略，采用整體動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)式調(diào)控肝再生，改善肝再生微環(huán)境的肝癌三級(jí)預(yù)防方案已至少獲得多個(gè)不同級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其部分療效機(jī)制獲得一定程度的揭示[13]。

基于肝癌肝再生微環(huán)境的肝癌防治策略總體原則是維持或促進(jìn)正常肝再生機(jī)制，避免或改善惡化的肝再生微環(huán)境。在消滅肝癌細(xì)胞或組織的基礎(chǔ)上，結(jié)合維護(hù)正常的肝再生機(jī)制和改善肝癌的肝再生微環(huán)境是防治肝癌的重要策略之一，研究多成分、多靶點(diǎn)、多層次、多途徑、多時(shí)限地改善肝再生微環(huán)境而延緩、阻止、甚或逆轉(zhuǎn)肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的網(wǎng)絡(luò)式作用機(jī)制，正在或?qū)?huì)成為防治肝癌的重要研究方向之一，形成新的研究熱點(diǎn)，其研究成果將會(huì)推進(jìn)、豐富和完善肝癌的防治模式，該學(xué)術(shù)思想的潛在影響力至少包括以下三大方面：一是防治肝癌必須做到減少或減輕肝損傷，避免形成惡化的肝再生微環(huán)境。一直以來(lái)強(qiáng)調(diào)手術(shù)切除肝癌的療效，但一度忽視了手術(shù)切除可能加重形成的異常肝再生微環(huán)境，促進(jìn)了肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的負(fù)面效應(yīng)，基于肝癌肝再生微環(huán)境的肝癌防治策略，提倡在切除肝癌的同時(shí)盡量減少正常肝組織的損傷?！案涡浴笔中g(shù)方案主要優(yōu)先考慮少數(shù)理想切除患者，而對(duì)于大多數(shù)非理想切除患者，若需采用損傷性方法清除肝癌組織，應(yīng)盡量減少正常肝組織損傷，以避免加重形成異常肝再生微環(huán)境對(duì)肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的不利影響，更加完善的治療模式將會(huì)提高臨床療效。二是在形成異常肝再生微環(huán)境不可避免的情況下，調(diào)控正常肝再生與異常肝再生失衡，促進(jìn)正常肝再生完成結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，改善惡化的肝再生微環(huán)境，減少或減輕對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的不良影響，在各種有創(chuàng)治療的前后及時(shí)改善肝再生微環(huán)境，更加完善肝癌防治新模式。三是注重整體動(dòng)態(tài)精準(zhǔn)?！罢w”強(qiáng)調(diào)多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)，發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)式調(diào)控優(yōu)勢(shì)?！皠?dòng)態(tài)”主張全程監(jiān)控?！熬珳?zhǔn)”是在揭示肝癌肝再生微環(huán)境影響肝干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化肝癌及其異質(zhì)性機(jī)制(介尺度知識(shí))的前提下，整合“精準(zhǔn)治療”與“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”的知識(shí)體系，推進(jìn)基于肝癌肝再生微環(huán)境防治肝癌新策略和新方案的深入研究，提高肝癌防治能力和水平，開辟肝再生調(diào)控影響肝癌腫瘤異質(zhì)性的研究領(lǐng)域，引領(lǐng)調(diào)控肝再生防治肝癌的研究方向[14]。

2 肝癌肝再生微環(huán)境研究進(jìn)展

近些年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)科技的迅速發(fā)展，有關(guān)肝癌的發(fā)病機(jī)制與肝癌微環(huán)境的相互關(guān)系有諸多新的發(fā)現(xiàn)[4,5]。其中肝再生微環(huán)境與肝癌的相關(guān)機(jī)制研究提高了人們對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制的認(rèn)識(shí)和防治水平[15]。目前已知肝癌是多因素、多步驟、多基因、多突變的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制雖有多種假說(shuō)，但確切機(jī)制至今尚未明確是其妨礙提高防治水平的關(guān)鍵。近年腫瘤干細(xì)胞理論備受關(guān)注，認(rèn)為腫瘤可能是正常干細(xì)胞在長(zhǎng)期自我更新過(guò)程中，細(xì)胞微環(huán)境、致癌劑和遺傳因素相互作用于干細(xì)胞，引起生長(zhǎng)分化調(diào)控途經(jīng)中某些分子發(fā)生遺傳或表觀遺傳學(xué)改變，導(dǎo)致表達(dá)異常，進(jìn)而引起細(xì)胞過(guò)度異常增殖[16,17]。腫瘤不單是一種基因病，而且是一種干細(xì)胞病。基因突變作用于干細(xì)胞，干細(xì)胞突變成為腫瘤干細(xì)胞，這是腫瘤發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。最新研究表明，原發(fā)性肝癌可能是肝干細(xì)胞在自我更新過(guò)程中失控導(dǎo)致未分化或分化不全的結(jié)果，肝干細(xì)胞的表觀遺傳改變可能是其重要機(jī)制之一，而異常肝再生微環(huán)境在這一過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[18]。肝癌肝再生微環(huán)境有別于正常的肝再生微環(huán)境，主要表現(xiàn)為異常表達(dá)的肝再生調(diào)控因子及其相關(guān)受體，紊亂激活或失活的信號(hào)通路，失序的組織結(jié)構(gòu)改變等，統(tǒng)稱異常的或惡化的肝再生微環(huán)境。正常的肝再生微環(huán)境延緩、阻止、甚或逆轉(zhuǎn)肝癌的發(fā)生發(fā)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而異常的或惡化的肝再生微環(huán)境則啟動(dòng)、促進(jìn)、甚或加速肝癌的發(fā)生發(fā)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[14]。

有研究表明，肝臟炎癥和纖維化所形成的異常肝再生微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用，約80%肝癌發(fā)生在慢性病毒性肝炎引起的慢性炎癥和纖維化背景下，肝癌治療和預(yù)后也因腫瘤分期和肝功能異常程度不同而復(fù)雜化。大多數(shù)慢性肝病均以彌漫性慢性炎癥、壞死和纖維化為特點(diǎn)。慢性炎癥和纖維化發(fā)生是一個(gè)積聚淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞分泌和旁分泌相互作用的動(dòng)態(tài)過(guò)程。屬于固有免疫及適應(yīng)性免疫的炎癥細(xì)胞均參與肝損傷和肝再生，肝損傷與肝再生平衡失調(diào)決定肝纖維化的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。損傷的肝細(xì)胞、Kuff細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞均參與炎癥誘導(dǎo)?；|(zhì)微環(huán)境、基質(zhì)與浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的相互作用在決定肝臟慢性炎癥性疾病的纖維化的發(fā)生發(fā)展的同時(shí)，亦影響肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[19]。業(yè)已證明，慢性病毒性肝炎患者體內(nèi)紊亂的肝再生過(guò)程產(chǎn)生大量轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)，它是導(dǎo)致肝纖維化異常再生微環(huán)境影響肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。首先，TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)生障礙，細(xì)胞生長(zhǎng)周期紊亂，肝細(xì)胞癌變；其次，由于TGF-β的受體在肝癌細(xì)胞表達(dá)降低，而失去對(duì)可能殘留肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用；再者，由于高濃度TGF-β1的免疫抑制作用和促進(jìn)體內(nèi)血管形成作用反而造成有利于肝癌產(chǎn)生或復(fù)發(fā)的組織微環(huán)境[20]。近年來(lái)，隨著對(duì)干細(xì)胞及干細(xì)胞小境的存在及其重要性認(rèn)識(shí)的加深，肝再生微環(huán)境在卵圓細(xì)胞激活增殖分化過(guò)程中的調(diào)控作用受到了廣泛關(guān)注。肝干細(xì)胞小境的惡化是其轉(zhuǎn)化為肝癌干細(xì)胞的肝再生微環(huán)境，慢性炎癥和損傷后的再生愈合過(guò)程失去時(shí)序性和調(diào)控就可能發(fā)生肝癌。惡性轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞可替代再生過(guò)程中不典型改變的增生結(jié)節(jié)，其中存在的肝癌干細(xì)胞決定肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。低氧和炎癥也是刺激可促進(jìn)肝癌生長(zhǎng)的血管增生的主要因素。Toll樣受體4、核轉(zhuǎn)錄因子-κB等炎癥相關(guān)信號(hào)可通過(guò)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、趨化和生長(zhǎng)因子、血管和淋巴管增生因子以及改變基質(zhì)促進(jìn)肝癌細(xì)胞增生和遷移?？傊卧偕h(huán)境紊亂是肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的必要條件之一，探討肝再生微環(huán)境對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響的相關(guān)機(jī)制，提出通過(guò)改善肝癌的肝再生微環(huán)境防治肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的措施與方案，提高肝癌防治能力和水平具有重要意義[21]。

3 肝癌腫瘤異質(zhì)性的研究進(jìn)展

腫瘤異質(zhì)性為“精準(zhǔn)醫(yī)療”(分子靶向治療)的開發(fā)和應(yīng)用提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。肝癌的腫瘤異質(zhì)性可能更為明顯，表現(xiàn)為治療后出現(xiàn)的第二原發(fā)腫瘤、不同克隆性的同步多灶性腫瘤以及表型和遺傳水平的瘤內(nèi)異質(zhì)性，為肝癌分子靶向藥物的開發(fā)增加了極大的復(fù)雜度[22]。

3.1 原發(fā)性和復(fù)發(fā)性肝癌的腫瘤異質(zhì)性 根治性切除是早期局限性肝癌的重要治療手段，但是約70%的局限性肝癌患者在根治性切除后復(fù)發(fā)[23]。肝癌復(fù)發(fā)的發(fā)生率一般在切除后的第一年達(dá)到高峰，然后下降，但在治療2年后又逐漸上升[24]。既往研究將早期復(fù)發(fā)(治療后2年內(nèi))歸因于殘余腫瘤或肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移，而晚期復(fù)發(fā)(治療后2年以上)歸因于再次發(fā)生原發(fā)腫瘤[25]。有學(xué)者使用整合的HBV DNA作為復(fù)發(fā)性腫瘤的克隆性的決定因素，發(fā)現(xiàn)60%的腫瘤是新生的第二原發(fā)腫瘤[26]。有學(xué)者通過(guò)運(yùn)用DNA倍性、比較基因組雜交和某些微衛(wèi)星標(biāo)記的雜合性缺失等標(biāo)記，已經(jīng)鑒定出42%～53%的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤具有不同于原發(fā)腫瘤的克隆[27,28]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，HBV相關(guān)HCC患者中30%的復(fù)發(fā)中位時(shí)間為15.6個(gè)月，而多中心出現(xiàn)的中位時(shí)間約為2年，表明具有不同克隆性的腫瘤有多中心的發(fā)生[29]。這種肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)可能與術(shù)后加重形成的惡化肝再生微環(huán)境密切相關(guān)，其機(jī)制之一可能是惡化肝再生微環(huán)境影響了肝癌的腫瘤異質(zhì)性。

3.2 肝癌多灶性腫瘤的瘤間異質(zhì)性 臨床上HCC的多中心發(fā)生或原發(fā)癌的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移顯示出顯著腫瘤異質(zhì)性[30]。已有研究表明HCC存在幾種穩(wěn)定的分子亞型，明確表現(xiàn)出腫瘤間異質(zhì)性[31,32]。多發(fā)性HCC的多個(gè)病灶是由不同的克隆多中心發(fā)展而成，或是由一個(gè)原發(fā)病灶經(jīng)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移而成，這兩種機(jī)制引起的多發(fā)性HCC治療和預(yù)后均顯著不同[28,33]。

HCC在細(xì)胞形態(tài)、遺傳背景和治療干預(yù)反應(yīng)方面具有高度異質(zhì)性[34,35]，兩個(gè)主要的分子簇(增殖和不擴(kuò)散)在預(yù)后信號(hào)、途徑激活和腫瘤表型方面有明顯的富集[36]，一個(gè)更有侵略性的增殖類亞型在祖細(xì)胞的標(biāo)記中特別富集[37]。這些觀察結(jié)果導(dǎo)致了一些關(guān)于肝癌細(xì)胞來(lái)源的假說(shuō)，這些細(xì)胞以肝細(xì)胞和肝祖細(xì)胞為主要的細(xì)胞成分，其惡性轉(zhuǎn)化可啟動(dòng)肝癌的發(fā)生。有研究者采用基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方法來(lái)調(diào)查兩個(gè)HBV相關(guān)性HCC患者多發(fā)腫瘤的克隆性，被認(rèn)為有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者不同腫瘤中HBV DNA整合模式、基因組突變、拷貝數(shù)變異、染色體結(jié)構(gòu)等均相似，但異質(zhì)性決定了他們的預(yù)后[38,39]。

3.3 肝癌瘤內(nèi)異質(zhì)性 腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性被認(rèn)為在腫瘤對(duì)癌癥治療的耐藥性中起著重要的作用，包括分子靶向藥物[40-42]。HCC的瘤內(nèi)異質(zhì)性可能更明顯，影像學(xué)通常表現(xiàn)為HCC的“結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)”外觀[43,44]。這種特征性的生長(zhǎng)模式反映了分化的HCC中的去分化過(guò)程，并進(jìn)一步導(dǎo)致了單個(gè)腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。最近有研究證實(shí)包括HCC在內(nèi)的多種腫瘤具有瘤內(nèi)基因組異質(zhì)性[45-47]與癌癥預(yù)后有關(guān)，但其機(jī)制不清[48-51]。Zheng等[52]也報(bào)道HCC在單細(xì)胞水平上存在CSCs生物學(xué)和轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性，不同標(biāo)記的CSC細(xì)胞亞群之間存在異質(zhì)性，且CSC標(biāo)記物表達(dá)相關(guān)基因與HCC預(yù)后相關(guān)，表明單個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的多樣性可能反映了其腫瘤生物學(xué)特性，在單細(xì)胞水平上進(jìn)行腫瘤內(nèi)異質(zhì)性研究更有可能了解腫瘤異質(zhì)性對(duì)HCC發(fā)生發(fā)展的影響。原發(fā)性肝癌可能是由于包括不同基因型和表觀遺傳修飾的細(xì)胞，從而表現(xiàn)出獨(dú)有的表型異質(zhì)性，這些腫瘤細(xì)胞被稱為肝癌干細(xì)胞，多被認(rèn)為與肝癌發(fā)生、病變異構(gòu)、治療抵抗以及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。有研究分析了41個(gè)小肝癌(直徑小于3 cm)的組織學(xué)分化，發(fā)現(xiàn)其中14個(gè)肝癌(34.1%)的組織學(xué)分化為異質(zhì)[53]。最近又有研究表明，23例患者中，5例(21.7%)在所有檢測(cè)因素方面均存在瘤內(nèi)異質(zhì)性[54]。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)以往基于表型和分子變化的HCC知識(shí)和分類提出了挑戰(zhàn)[55,56]。Tao等[57]通過(guò)對(duì)單個(gè)患者進(jìn)行全基因組和外顯子組測(cè)序，報(bào)道了HCC和復(fù)發(fā)性腫瘤多個(gè)區(qū)域的突變譜。

4 有待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題

肝再生機(jī)制極其復(fù)雜，肝癌的異常肝再生微環(huán)境又與正常的肝再生機(jī)制相互交織，肝癌的腫瘤異質(zhì)性受多種與其相關(guān)的微環(huán)境的影響，如何從如此復(fù)雜的相互作用機(jī)制中明確關(guān)鍵的作用環(huán)節(jié)存在極大的困難，即存在多層次、多尺度屬性和介尺度復(fù)雜性問(wèn)題。利用日益興起和不斷成熟的解決復(fù)雜科學(xué)問(wèn)題的方法和技術(shù)是解決這一困難的必然對(duì)策，如運(yùn)用“混沌理論”的思想與方法指導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)式作用機(jī)制的研究，探索平衡與不平衡、確定與不確定、正常與異常、邊界尺度與介尺度、局部與整體的統(tǒng)一。近些年來(lái)，肝癌腫瘤異質(zhì)性的臨床研究較多，肝癌肝再生微環(huán)境與肝癌腫瘤異質(zhì)性的機(jī)制研究也有很大進(jìn)展，但其二者之間的相互作用機(jī)制缺乏全面深入的了解。

根據(jù)肝癌肝再生微環(huán)境與肝癌腫瘤異質(zhì)性的研究進(jìn)展，我們提出肝癌肝再生微環(huán)境具有影響肝干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化肝癌及其異質(zhì)性的作用及其機(jī)制的科學(xué)假說(shuō)。進(jìn)一步研究擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題是肝癌肝再生微環(huán)境影響肝癌腫瘤異質(zhì)性(肝癌肝再生微環(huán)境影響肝干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化肝癌及其異質(zhì)性)的相關(guān)機(jī)制。如卵圓細(xì)胞是肝再生修復(fù)的重要肝干細(xì)胞之一，當(dāng)肝細(xì)胞增殖受抑制或肝細(xì)胞再生不足以滿足再生修復(fù)時(shí)，卵圓細(xì)胞增殖成為肝再生修復(fù)的重要途徑，如此會(huì)形成惡化的肝再生微環(huán)境。但卵圓細(xì)胞又是肝癌的祖細(xì)胞，大量長(zhǎng)期過(guò)度增殖有可能促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展，但其確切機(jī)制尚不明確。亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題主要包括：①惡化的肝再生微環(huán)境(肝細(xì)胞再生受抑與卵圓細(xì)胞過(guò)度增殖)影響卵圓細(xì)胞從再生修復(fù)惡性轉(zhuǎn)化為肝癌及其異質(zhì)性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及其機(jī)制；②在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-肝再生網(wǎng)絡(luò)紊亂狀態(tài)下的惡化再生微環(huán)境影響肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及其機(jī)制。③肝干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化肝癌及其異質(zhì)性演變過(guò)程中肝再生相關(guān)細(xì)胞與肝癌細(xì)胞的群體效應(yīng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)及其機(jī)制。目前正著手解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題之一是肝癌肝再生微環(huán)境影響肝癌腫瘤異質(zhì)性(肝癌肝再生微環(huán)境影響肝干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化肝癌及其異質(zhì)性)的相關(guān)機(jī)制。

綜上所述，肝癌肝再生微環(huán)境是由人體內(nèi)部肝再生修復(fù)機(jī)制的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)受多種因素干擾而形成的偏態(tài)，系統(tǒng)干預(yù)是可靠的防治手段，明確肝癌異質(zhì)性是提高“精準(zhǔn)治療”可靠性的前提基礎(chǔ)，揭示肝癌肝再生微環(huán)境與肝癌異質(zhì)性的相關(guān)機(jī)制，可極大促進(jìn)系統(tǒng)干預(yù)與“精準(zhǔn)治療”的結(jié)合，提高肝癌防治能力和水平。